論文の概要: Hotspot-Driven Peptide Design via Multi-Fragment Autoregressive Extension

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2411.18463v1
• Date: Tue, 26 Nov 2024 15:13:17 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2024-11-28 15:27:35.621290
• Title: Hotspot-Driven Peptide Design via Multi-Fragment Autoregressive Extension
• Title（参考訳）: マルチフラグメント自己回帰拡張によるホットスポット駆動ペプチドの設計
• Authors: Jiahan Li, Tong Chen, Shitong Luo, Chaoran Cheng, Jiaqi Guan, Ruihan Guo, Sheng Wang, Ge Liu, Jian Peng, Jianzhu Ma,
• Abstract要約: PepHARは、特定のタンパク質を標的としたペプチドを設計するためのホットスポット駆動の自己回帰生成モデルである。 ホットスポットサンプリングとフラグメントベースの拡張を組み合わせることで,ターゲットタンパク質に適合したデノボペプチドの設計が可能となった。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 34.5830296205857
• License:
• Abstract: Peptides, short chains of amino acids, interact with target proteins, making them a unique class of protein-based therapeutics for treating human diseases. Recently, deep generative models have shown great promise in peptide generation. However, several challenges remain in designing effective peptide binders. First, not all residues contribute equally to peptide-target interactions. Second, the generated peptides must adopt valid geometries due to the constraints of peptide bonds. Third, realistic tasks for peptide drug development are still lacking. To address these challenges, we introduce PepHAR, a hot-spot-driven autoregressive generative model for designing peptides targeting specific proteins. Building on the observation that certain hot spot residues have higher interaction potentials, we first use an energy-based density model to fit and sample these key residues. Next, to ensure proper peptide geometry, we autoregressively extend peptide fragments by estimating dihedral angles between residue frames. Finally, we apply an optimization process to iteratively refine fragment assembly, ensuring correct peptide structures. By combining hot spot sampling with fragment-based extension, our approach enables de novo peptide design tailored to a target protein and allows the incorporation of key hot spot residues into peptide scaffolds. Extensive experiments, including peptide design and peptide scaffold generation, demonstrate the strong potential of PepHAR in computational peptide binder design.
• Abstract（参考訳）: アミノ酸の短鎖であるペプチドは標的タンパク質と相互作用し、ヒト疾患の治療のためのタンパク質ベースの治療法の類型となる。 近年, 深層生成モデルでは, ペプチド生成に大きな期待が持たれている。 しかし、効果的なペプチド結合体の設計にはいくつかの課題が残っている。 まず、全ての残基がペプチド-標的相互作用に等しく寄与するわけではない。 第二に、生成したペプチドはペプチド結合の制約により有効なジオメトリーを採用する必要がある。 第3に、ペプチドドラッグ開発のための現実的なタスクは、まだ不足している。 これらの課題に対処するために、特定のタンパク質を標的としたペプチドを設計するためのホットスポット駆動型自己回帰生成モデルであるPepHARを紹介した。 特定のホットスポット残基が高い相互作用ポテンシャルを持つという観測に基づいて、我々はまずエネルギーベースの密度モデルを用いてこれらのキー残基を適合させ、サンプリングする。 次に、適切なペプチド形状を確保するために、残基フレーム間の二面角を推定することによりペプチド断片を自己回帰的に拡張する。 最後に, フラグメントアセンブリを反復的に洗練し, 適切なペプチド構造を確保するために最適化プロセスを適用する。 ホットスポットサンプリングとフラグメントベースの拡張を組み合わせることで,標的タンパク質に適合したデノボペプチドの設計が可能となり,主要なホットスポット残基をペプチド足場に組み込むことが可能となった。 ペプチド設計とペプチド足場生成を含む広範囲な実験は、計算ペプチドバインダー設計におけるPepHARの強い可能性を示している。

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