論文の概要: Reinforcement-guided generative protein language models enable de novo design of highly diverse AAV capsids

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2603.19473v1
• Date: Thu, 19 Mar 2026 21:11:17 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2026-03-23 19:48:38.890043
• Title: Reinforcement-guided generative protein language models enable de novo design of highly diverse AAV capsids
• Title（参考訳）: 強化誘導型生成タンパク質言語モデルにより、高度に多様なAAVカプシドのデ・ノボ設計が可能となる
• Authors: Lucas Ferraz, Ana F. Rodrigues, Pedro Giesteira Cotovio, Mafalda Ventura, Gabriela Silva, Ana Sofia Coroadinha, Miguel Machuqueiro, Catia Pesquita,
• Abstract要約: アデノ関連ウイルス(AAV)ベクターは遺伝子治療に広く用いられている。 AAVバイオエンジニアリングにおける中心的な課題は、巨大なシーケンスデザイン空間である。 タンパク質言語モデルと強化学習に基づく生成設計フレームワークを開発した。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.3372751145910977
• License: http://arxiv.org/licenses/nonexclusive-distrib/1.0/
• Abstract: Adeno-associated viral (AAV) vectors are widely used delivery platforms in gene therapy, and the design of improved capsids is key to expanding their therapeutic potential. A central challenge in AAV bioengineering, as in protein design more broadly, is the vast sequence design space relative to the scale of feasible experimental screening. Machine-guided generative approaches provide a powerful means of navigating this landscape and proposing novel protein sequences that satisfy functional constraints. Here, we develop a generative design framework based on protein language models and reinforcement learning to generate highly novel yet functionally plausible AAV capsids. A pretrained model was fine-tuned on experimentally validated capsid sequences to learn patterns associated with viability. Reinforcement learning was then used to guide sequence generation, with a reward function that jointly promoted predicted viability and sequence novelty, thereby enabling exploration beyond regions represented in the training data. Comparative analyses showed that fine-tuning alone produces sequences with high predicted viability but remains biased toward the training distribution, whereas reinforcement learining-guided generation reaches more distant regions of sequence space while maintaining high predicted viability. Finally, we propose a candidate selection strategy that integrates predicted viability, sequence novelty, and biophysical properties to prioritize variants for downstream evaluation. This work establishes a framework for the generative exploration of protein sequence space and advances the application of generative protein language models to AAV bioengineering.
• Abstract（参考訳）: アデノ関連ウイルス(AAV)ベクターは、遺伝子治療におけるデリバリープラットフォームとして広く用いられている。 AAVバイオエンジニアリングにおける中心的な課題は、より広くタンパク質の設計において、実現可能な実験スクリーニングの規模に対する広大なシーケンス設計空間である。 機械誘導型生成アプローチは、この景観をナビゲートし、機能的制約を満たす新しいタンパク質配列を提案する強力な手段を提供する。 そこで我々は,タンパク質言語モデルと強化学習に基づく生成設計フレームワークを開発し,高度に斬新で機能的なAVキャプシドを生成する。 実験により検証されたカプシド配列に事前学習したモデルを用いて、生存性に関連するパターンを学習した。 その後、強化学習を用いてシーケンス生成をガイドし、予測された生存性とシーケンスの新規性を共同で促進することで、トレーニングデータに表される領域を越えて探索を可能にする。 比較分析の結果, 微調整だけでは高い予測可能性を持つシーケンスを生成するが, トレーニング分布に偏ったままであり, 強化学習誘導世代は高い予測可能性を維持しつつ, より離れたシーケンス領域に到達していることがわかった。 最後に, 予測可能性, シーケンスの新規性, 生物物理特性を統合した候補選択戦略を提案し, 下流評価のための変種を優先順位付けする。 この研究は、タンパク質配列空間の生成的探索の枠組みを確立し、生成的タンパク質言語モデルのAAVバイオエンジニアリングへの応用を進展させる。

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