論文の概要: Multi-Objective Reinforcement Learning for Generating Covalent Inhibitor Candidates

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2604.20019v1
• Date: Tue, 21 Apr 2026 21:54:53 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2026-04-23 15:36:10.866874
• Title: Multi-Objective Reinforcement Learning for Generating Covalent Inhibitor Candidates
• Title（参考訳）: 共有型インヒビター候補生成のための多目的強化学習
• Authors: Renee Gil,
• Abstract要約: 共役阻害剤候補を生成するための機械学習パイプラインを提案する。 上皮成長因子受容体(EGFR)とアセチルコリンエステラーゼ(ACHE)の2つの標的に適用される。 パイプライン再粘着剤は1万構造ランで最大0.50%(EGFR)と0.74%(ACHE)の割合で共有結合阻害剤として知られている。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.0
• License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
• Abstract: Rational design of covalent inhibitors requires simultaneously optimizing multiple properties, such as binding affinity, target selectivity, or electrophilic reactivity. This presents a multi-objective problem not easily addressed by screening alone. Here we present a machine learning pipeline for generating covalent inhibitor candidates using multi-objective reinforcement learning (RL), applied to two targets: epidermal growth factor receptor (EGFR) and acetylcholinesterase (ACHE). A SMILES-based pretrained LSTM serves as the generative model, optimized via policy gradient RL with Pareto crowding distance to balance competing scoring functions including synthetic accessibility, predicted covalent activity, residue affinity, and an approximated docking score. The pipeline rediscovers known covalent inhibitors at rates of up to 0.50% (EGFR) and 0.74% (ACHE) in 10,000-structure runs, with candidate structures achieving warhead-to-residue distances as short as 5.5 angstrom (EGFR) and 3.2 angstrom (ACHE) after further docking-based screening. More notably, the pipeline spontaneously generates structures bearing warhead motifs absent from the training data - including allenes, 3-oxo-$β$-sultams, and $α$-methylene-$β$-lactones - all of which have independent literature support as covalent warheads. These results suggest that RL-guided generation can explore covalent chemical space beyond its training distribution, and may be useful as a tool for medicinal chemists working on covalent drug discovery.
• Abstract（参考訳）: 共有結合阻害剤の合理的な設計には、結合親和性、標的選択性、求電子反応性などの複数の特性を同時に最適化する必要がある。 これは、単体スクリーニングでは容易に対処できない多目的問題である。 本稿では,上皮成長因子受容体(EGFR)とアセチルコリンエステラーゼ(ACHE)の2つの標的に適用した多目的強化学習(RL)を用いて,共役阻害剤候補を生成する機械学習パイプラインを提案する。 SMILESベースの事前訓練LSTMは、合成アクセシビリティ、予測共有活性、残留親和性、近似ドッキングスコアなどの競合するスコア関数のバランスをとるために、ポリシー勾配RLとパレートの群集距離で最適化された生成モデルとして機能する。 パイプライン再粘着剤は1万構造で最大0.50%(EGFR)と0.74%(ACHE)の速度で、ドッキングベーススクリーニング後の5.5アングストローム(EGFR)と3.2アングストローム(ACHE)の短い弾頭と残留距離の候補構造を持つ。 さらに注目すべきは、パイプラインが自発的に、トレーニングデータから欠落した弾頭モチーフを持つ構造(アレン、3-oxo-$β$-sultams、および$α$-methylene-$β$-lactonesなど)を生成することだ。 これらの結果は、RL誘導による生成は、そのトレーニング分布を超える共有化学空間を探索できることを示唆し、共有化学薬の発見に取り組む医薬化学者のツールとして有用である可能性がある。

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