論文の概要: The Dark Regulome: Disentangling Predictability from Regulation in Genomic Foundation Models

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2606.06834v1
• Date: Fri, 05 Jun 2026 02:20:12 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2026-06-08 14:33:29.520844
• Title: The Dark Regulome: Disentangling Predictability from Regulation in Genomic Foundation Models
• Title（参考訳）: ダークレギュロム:ゲノム基盤モデルの規制から予測可能性を引き離す
• Authors: Chahat Baranwal, Aadtya Baranwal, Lakshya Nitin Tandon,
• Abstract要約: 高次グリオーマはニューロンと機能的なシナプスを介して神経回路に統合される。 ダークゲノムにまたがる規制プログラムは、プローブする天然基質である。 本稿では、予測可能性駆動型RIS分散から分離した残差化・置換診断手法を提案する。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.0
• License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
• Abstract: High-grade gliomas integrate into neural circuits through functional synapses with neurons, raising the question of which noncoding elements shape synaptogenic gene expression in tumor cells. The regulatory program written across the dark genome, what we call the $\textit{dark regulome}$, is the natural substrate to probe, and sequence foundation models offer a zero-shot route through in-silico mutagenesis (ISM); yet likelihood-based scoring is tautologically coupled to local sequence predictability, leaving the regulatory interpretation underdetermined. Across three architecturally distinct foundation models (Caduceus-Ph, HyenaDNA, Enformer) and 30,448 dark genome elements at 92 glioma-relevant loci, we introduce a residualization-and-permutation diagnostic that separates predictability-driven from regulation-driven RIS variance. A sharp 10kb proximal-regulatory horizon survives every control we apply, but the LM-derived element-class hierarchy does not: a six-feature linear baseline matches Caduceus top-decile membership at AUC $= 0.985$. Cross-architecture decomposition cleanly separates a sequence-predictability layer (the two language models co-rank long well-predicted transposable elements) from a regulatory-output layer (Enformer alone retains residual cCRE-discriminative signal), with literally zero overlap between the two top-100 lists. Conservation, brain cis-eQTL, and STRING-PPI cross-checks then anchor what biology survives: top-100 elements across all three models are $3.3\times$ enriched per model for matching brain eQTLs ($p_\mathrm{emp} < 5\times 10^{-3}$), while a tempting transposable-element regulatory layer and a striking NRXN1+NLGN1 protein-pair convergence both fail proper permutation tests once those tests are constructed. We deliver the diagnostic as a general methodological tool for any ISM-based regulatory study.
• Abstract（参考訳）: 高次グリオーマは、神経細胞と機能的シナプスを介して神経回路に統合され、腫瘍細胞においてどの非コード要素がシナプトゲン遺伝子の発現を形成するのかという疑問が提起される。 ダークゲノムにまたがる規制プログラムである$\textit{dark regulome}$は、探索するための自然な基質であり、シーケンス基礎モデルは、in-silico mutagenesis (ISM)を介してゼロショットの経路を提供する。 アーキテクチャ的に異なる3つの基盤モデル(Caduceus-Ph,HyenaDNA,Enformer)と92のグリオーマ関連座位30,448の暗黒ゲノム要素に対して,制御駆動RIS分散から予測可能性駆動を分離する残留化・置換診断を導入する。 シャープな10kb近位規制水平線は適用するすべての制御を生き残るが、LM由来の要素クラス階層はそうではない。 クロスアーキテクチャ分解は、シーケンス予測可能性層(2つの言語モデルが、長い予測可能なトランスポーザブル要素を混在させる)を規制出力層(エンフォーマーのみは、残りのcCRE識別シグナルを保持する)からきれいに分離し、文字通り2つのトップ100リスト間の重複をゼロにする。 保存、脳のcis-eQTL、STRING-PPIの相互チェックは生物学の生き残りを補う:3つのモデルにまたがるトップ100の要素は3.3\times$enriched per model for matching brain eQTLs (p_\mathrm{emp} < 5\times 10^{-3}$)である。 ISMに基づく規制研究のための一般的な方法論ツールとして診断を提供する。

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