論文の概要: Unlocking the Regulatory Genome by ARGUS: An Evidence-Constrained Agentic Framework for Interpreting Single Nucleotide Variants

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2610.12281v1
• Date: Thu, 08 Oct 2026 16:38:32 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2026-10-10 02:36:54.186941
• Title: Unlocking the Regulatory Genome by ARGUS: An Evidence-Constrained Agentic Framework for Interpreting Single Nucleotide Variants
• Title（参考訳）: ARGUSによるレギュレーションゲノムのアンロック:1つのヌクレオチドバリアントを解釈するためのエビデンス拘束型エージェントフレームワーク
• Abstract要約: ARGUSは458のDNABERTベースのTF結合モデルを仮説指向の調査ループでラップする。 固定優先度とLCMを介するプランニングを比較すると、LSMプランナーはツールコールを減らして同一の判定値に達することが分かる。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 2.0319363307774467
• License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
• Abstract: Over 90% of disease-associated variants from genome-wide association studies fall in noncoding regulatory regions, yet their functional interpretation remains a central open problem in genomic medicine. Large language models prompted to interpret such variants routinely hallucinate transcription factor (TF) binding changes, fabricate experimental support, and assign biological significance to statistically negligible signals. We present ARGUS (Agentic Regulatory Genomics for an Uncertainty-aware Scientist), which strictly separates deterministic biological computation from LLM-mediated reasoning. ARGUS wraps 458 DNABERT-based TF binding models in a hypothesis-directed investigation loop where a planner selects evidence sources based on current uncertainty, a verifier deterministically interprets each observation, and intermediate results change the investigation path. On variant rs6983267 at the 8q24 cancer risk locus, the same planner produces four divergent trajectories for four TFs. FOXA1 is rescued in 3 steps when real ADASTRA allele-specific binding data (15 experiments, FDR = 0.030) reveals a model false negative masked by saturation. KLF6 traverses 8 steps across ADASTRA, JASPAR motif analysis, and ENCODE cCRE regulatory annotation before abstaining due to mixed indirect evidence. RAD21 abstains in 8 steps after ADASTRA returns a coverage-qualified but nonsignificant allelic test (5 experiments, FDR = 0.65), and SP1, which shares FOXA1's saturated retained prediction, abstains because no direct experimental evidence exists at this locus. All observations come from real ADASTRA, JASPAR, and ENCODE cCRE queries; none are simulated. A comparison of fixed-priority and LLM-mediated planning shows that the LLM planner reaches identical verdicts with fewer tool calls by declining evidence that cannot resolve the claim under test.
• Abstract（参考訳）: ゲノムワイド・アソシエーション研究による疾患関連変異の90%以上が非コード制御領域に該当するが、その機能的解釈はゲノム医学の中心的な問題である。 大規模な言語モデルでは、このような変異が日常的に、転写因子(TF)の結合変化を幻覚させ、実験的な支持をつくり、統計的に無視できる信号に生物学的意義を割り当てる。 本稿では,ALGUS(Agentic Regulatory Genomics for an Uncertainty-aware Scientist)について述べる。 ARGUSは、458のDNABERTベースのTF結合モデルを仮説指向の調査ループにラップし、プランナーが現在の不確実性に基づいてエビデンスソースを選択し、検証者がそれぞれの観察を決定論的に解釈し、中間結果が調査パスを変更する。 8q24がんリスク領域の変異rs6983267では、同じプランナーが4つのTFに対して4つの異なる軌道を生成する。 FOXA1は、実際のADASTRAアレル特異的結合データ(15実験、FDR = 0.030)が飽和によって隠された偽陰性モデルを明らかにすると、3段階で回収される。 KLF6はADASTRA, JASPARモチーフ解析, ENCODE cCRE制御アノテーションの8段階を横断する。 RAD21は、ADASTRAがカバー資格を持つが非重要なアレリックテスト(5つの実験、FDR = 0.65)を返却した後、8段階で停止し、FOXA1の飽和維持予測を共有するSP1は、この点において直接の実験的な証拠が存在しないため、停止する。 実際のADASTRA, JASPAR, ENCODE cCREクエリから得られる。 固定優先度とLCMを介する計画の比較により、LCMプランナーは、テスト下での請求を解決できない証拠の不足により、より少ないツールコールで同一の判定値に達することが示されている。

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