論文の概要: Unveiling Molecular Moieties through Hierarchical Grad-CAM Graph Explainability

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2402.01744v4
• Date: Thu, 17 Apr 2025 12:16:35 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2025-04-26 07:34:40.935893
• Title: Unveiling Molecular Moieties through Hierarchical Grad-CAM Graph Explainability
• Title（参考訳）: 階層型Grad-CAMグラフ説明可能性による分子構造の解明
• Authors: Salvatore Contino, Paolo Sortino, Maria Rita Gulotta, Ugo Perricone, Roberto Pirrone,
• Abstract要約: 生物学的活性に対する分子サブストラクチャーの特定の寄与を解明するための説明可能な方法の統合は重要な課題である。 我々は,小分子のデータセットを用いて20個のGNNモデルを訓練し,キナーゼファミリーから20個のタンパク質標的上での活性を予測することを目標とした。 我々は階層型Grad-CAMグラフExplainerフレームワークを実装し,タンパク質-リガンド結合安定化を駆動する分子構造を詳細に解析する。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.0
• License: http://arxiv.org/licenses/nonexclusive-distrib/1.0/
• Abstract: Background: Virtual Screening (VS) has become an essential tool in drug discovery, enabling the rapid and cost-effective identification of potential bioactive molecules. Among recent advancements, Graph Neural Networks (GNNs) have gained prominence for their ability to model complex molecular structures using graph-based representations. However, the integration of explainable methods to elucidate the specific contributions of molecular substructures to biological activity remains a significant challenge. This limitation hampers both the interpretability of predictive models and the rational design of novel therapeutics.\\ Results: We trained 20 GNN models on a dataset of small molecules with the goal of predicting their activity on 20 distinct protein targets from the Kinase family. These classifiers achieved state-of-the-art performance in virtual screening tasks, demonstrating high accuracy and robustness on different targets. Building upon these models, we implemented the Hierarchical Grad-CAM graph Explainer (HGE) framework, enabling an in-depth analysis of the molecular moieties driving protein-ligand binding stabilization. HGE exploits Grad-CAM explanations at the atom, ring, and whole-molecule levels, leveraging the message-passing mechanism to highlight the most relevant chemical moieties. Validation against experimental data from the literature confirmed the ability of the explainer to recognize a molecular pattern of drugs and correctly annotate them to the known target. Conclusion: Our approach may represent a valid support to shorten both the screening and the hit discovery process. Detailed knowledge of the molecular substructures that play a role in the binding process can help the computational chemist to gain insights into the structure optimization, as well as in drug repurposing tasks.
• Abstract（参考訳）: 背景: 仮想スクリーニング(VS)は薬物発見において重要なツールとなり、潜在的生物活性分子の迅速かつ費用対効果の高い同定を可能にした。 最近の進歩の中で、グラフベース表現を用いた複雑な分子構造をモデル化する能力において、グラフニューラルネットワーク(GNN)が注目されている。 しかし、分子サブストラクチャーの生物学的活性への貢献を解明するための説明可能な方法の統合は重要な課題である。 この制限は予測モデルの解釈可能性と新しい治療法の合理的設計の両方を妨げている。 結果: 小分子のデータセット上で20個のGNNモデルを訓練し, キナーゼファミリーから20個のタンパク質標的上での活性を予測することを目標とした。 これらの分類器は、仮想スクリーニングタスクにおいて最先端のパフォーマンスを達成し、異なるターゲットに対して高い精度と堅牢性を証明した。 これらのモデルに基づいて階層型Grad-CAM graph Explainer (HGE) フレームワークを実装し,タンパク質-リガンド結合安定化を駆動する分子構造を詳細に解析する。 HGEは、原子、環、および分子全体のGrad-CAM説明を利用して、メッセージ通過機構を利用して、最も関連性の高い化学反応をハイライトする。 文献からの実験データに対する検証は、説明者が薬物の分子パターンを認識し、それを既知の標的に正しくアノテートする能力を確認した。 結論:本手法は,スクリーニングとヒット発見プロセスの両方を短縮するための有効なサポートとなる可能性がある。 結合過程における分子サブストラクチャの詳細な知識は、計算化学者が構造最適化の洞察を得るのに役立つ。

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