論文の概要: Generative Active Learning for the Search of Small-molecule Protein Binders
- arxiv url: http://arxiv.org/abs/2405.01616v1
- Date: Thu, 2 May 2024 16:39:21 GMT
- ステータス: 処理完了
- システム内更新日: 2024-05-06 15:04:28.147381
- Title: Generative Active Learning for the Search of Small-molecule Protein Binders
- Title（参考訳）: 小分子タンパク質結合体探索のための生成能動的学習
- Authors: Maksym Korablyov, Cheng-Hao Liu, Moksh Jain, Almer M. van der Sloot, Eric Jolicoeur, Edward Ruediger, Andrei Cristian Nica, Emmanuel Bengio, Kostiantyn Lapchevskyi, Daniel St-Cyr, Doris Alexandra Schuetz, Victor Ion Butoi, Jarrid Rector-Brooks, Simon Blackburn, Leo Feng, Hadi Nekoei, SaiKrishna Gottipati, Priyesh Vijayan, Prateek Gupta, Ladislav Rampášek, Sasikanth Avancha, Pierre-Luc Bacon, William L. Hamilton, Brooks Paige, Sanchit Misra, Stanislaw Kamil Jastrzebski, Bharat Kaul, Doina Precup, José Miguel Hernández-Lobato, Marwin Segler, Michael Bronstein, Anne Marinier, Mike Tyers, Yoshua Bengio,
- Abstract要約: 我々は、合成可能な分子を探索するための生成能動的学習アプローチであるLambdaZeroを紹介する。
LambdaZeroは、望まれる性質を持つ候補を見つけるために、分子の広大な空間を探索することを学ぶ。
我々はLambdaZeroに分子ドッキングを施し、エポキシドヒドロラーゼ2(sEH)を阻害する新しい小さな可溶性分子を設計する。
LambdaZeroはsEHの合成可能な薬物様阻害剤の新たな足場を発見する。
- 参考スコア（独自算出の注目度）: 87.106635995213
- License: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
- Abstract: Despite substantial progress in machine learning for scientific discovery in recent years, truly de novo design of small molecules which exhibit a property of interest remains a significant challenge. We introduce LambdaZero, a generative active learning approach to search for synthesizable molecules. Powered by deep reinforcement learning, LambdaZero learns to search over the vast space of molecules to discover candidates with a desired property. We apply LambdaZero with molecular docking to design novel small molecules that inhibit the enzyme soluble Epoxide Hydrolase 2 (sEH), while enforcing constraints on synthesizability and drug-likeliness. LambdaZero provides an exponential speedup in terms of the number of calls to the expensive molecular docking oracle, and LambdaZero de novo designed molecules reach docking scores that would otherwise require the virtual screening of a hundred billion molecules. Importantly, LambdaZero discovers novel scaffolds of synthesizable, drug-like inhibitors for sEH. In in vitro experimental validation, a series of ligands from a generated quinazoline-based scaffold were synthesized, and the lead inhibitor N-(4,6-di(pyrrolidin-1-yl)quinazolin-2-yl)-N-methylbenzamide (UM0152893) displayed sub-micromolar enzyme inhibition of sEH.
- Abstract（参考訳）: 近年の科学的発見のための機械学習の進歩にもかかわらず、興味のある性質を示す小さな分子の真にデ・ノボ設計は大きな課題である。
我々は、合成可能な分子を探索するための生成能動的学習アプローチであるLambdaZeroを紹介する。
LambdaZeroは、深層強化学習の力を借りて、分子の広大な空間を探索して、望ましい性質を持つ候補を見つける。
我々はLambdaZeroに分子ドッキングを施し、酵素可溶性エポキシドヒドロラーゼ2(sEH)を阻害する新規な小分子を設計し、合成性および薬物類似性に制約を課す。
LambdaZeroは高価な分子ドッキングオラクルへの呼び出し数で指数関数的なスピードアップを提供し、LambdaZero de novoの設計した分子はドッキングスコアに達する。
重要なことに、LambdaZeroはsEHの合成可能な薬物様阻害剤の新たな足場を発見した。
In vitro実験では、生成キナゾリン系足場からの一連のリガンドが合成され、リード阻害剤N-(4,6-di(pyrrolidin-1-yl)quinazolin-2-yl)-N-methylbenzamide (UM0152893)がsEHのサブミクロモル酵素阻害を示した。
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