論文の概要: Fragment-Masked Molecular Optimization

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2408.09106v1
• Date: Sat, 17 Aug 2024 06:00:58 GMT
• ステータス: 処理完了
• システム内更新日: 2024-08-20 22:37:12.401766
• Title: Fragment-Masked Molecular Optimization
• Title（参考訳）: フラグメント型分子最適化
• Authors: Kun Li, Xiantao Cai, Jia Wu, Bo Du, Wenbin Hu,
• Abstract要約: 表現型薬物発見(PDD)に基づくフラグメントマインド分子最適化法を提案する。 PDDに基づく分子最適化は、表現型活性を最適化しながら潜在的な安全性リスクを低減し、臨床成功の可能性を高める。 総合的な実験により、シリカ内最適化の成功率は94.4%に達し、平均効率は5.3%上昇した。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 37.20936761888007
• License: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
• Abstract: Molecular optimization is a crucial aspect of drug discovery, aimed at refining molecular structures to enhance drug efficacy and minimize side effects, ultimately accelerating the overall drug development process. Many target-based molecular optimization methods have been proposed, significantly advancing drug discovery. These methods primarily on understanding the specific drug target structures or their hypothesized roles in combating diseases. However, challenges such as a limited number of available targets and a difficulty capturing clear structures hinder innovative drug development. In contrast, phenotypic drug discovery (PDD) does not depend on clear target structures and can identify hits with novel and unbiased polypharmacology signatures. As a result, PDD-based molecular optimization can reduce potential safety risks while optimizing phenotypic activity, thereby increasing the likelihood of clinical success. Therefore, we propose a fragment-masked molecular optimization method based on PDD (FMOP). FMOP employs a regression-free diffusion model to conditionally optimize the molecular masked regions without training, effectively generating new molecules with similar scaffolds. On the large-scale drug response dataset GDSCv2, we optimize the potential molecules across all 945 cell lines. The overall experiments demonstrate that the in-silico optimization success rate reaches 94.4%, with an average efficacy increase of 5.3%. Additionally, we conduct extensive ablation and visualization experiments, confirming that FMOP is an effective and robust molecular optimization method. The code is available at:https://anonymous.4open.science/r/FMOP-98C2.
• Abstract（参考訳）: 分子最適化は、薬物の有効性を高め副作用を最小限に抑えるために分子構造を精製することを目的とした、薬物発見の重要な側面である。 多くの標的に基づく分子最適化法が提案され、薬物発見が著しく進んでいる。 これらの方法は、主に、特定の薬物標的構造や、疾患と闘う上でのそれらの仮説的役割を理解することである。 しかし、利用可能なターゲットの限られた数や明確な構造を捉えることの難しさといった課題は、革新的な薬物開発を妨げている。 対照的に、表現型薬物発見(PDD)は明確な標的構造に依存しておらず、新規で偏りのない多薬理学的な署名でヒットを特定することができる。 その結果、PDDに基づく分子最適化は、表現型活性を最適化しながら潜在的な安全性リスクを低減し、臨床成功の可能性を高めることができる。 そこで本研究では, PDD (FMOP) に基づくフラグメントマインド分子最適化手法を提案する。 FMOPは回帰自由拡散モデルを用いて、トレーニングなしで分子マスク領域を条件付きで最適化し、類似した足場を持つ新しい分子を効果的に生成する。 大規模薬物応答データセットGDSCv2では,全945細胞株にまたがるポテンシャル分子を最適化する。 総合的な実験により、シリカ内最適化の成功率は94.4%に達し、平均効率は5.3%上昇した。 さらに, FMOPが分子最適化法として有効かつ堅牢な手法であることを確認し, 広範囲にわたるアブレーションおよび可視化実験を行った。 コードはhttps://anonymous.4open.science/r/FMOP-98C2で公開されている。

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