論文の概要: T-cell receptor specificity landscape revealed through de novo peptide design

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2503.00648v1
• Date: Sat, 01 Mar 2025 22:45:19 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2025-03-05 19:14:24.968685
• Title: T-cell receptor specificity landscape revealed through de novo peptide design
• Title（参考訳）: デノボペプチドによるT細胞受容体特異性景観の解明
• Authors: Gian Marco Visani, Michael N. Pun, Anastasia A. Minervina, Philip Bradley, Paul Thomas, Armita Nourmohammad,
• Abstract要約: 主要組織適合性複合体(MHC)に発現するT細胞受容体(TCR)と病原体由来ペプチドの効果的な結合は免疫応答を媒介する。 本稿では,MHCクラスIアレルに提示されるペプチドとのTCR相互作用を予測し,特定のTCR-MHC複合体に新規な免疫原性ペプチドを設計するための計算手法を提案する。 本手法は免疫原性ペプチドとネオ抗原設計のためのプラットフォームを提供し,ウイルスや癌に対するT細胞ワクチン開発のための新しい計算経路を開拓する。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 2.37499051649312
• License:
• Abstract: T-cells play a key role in adaptive immunity by mounting specific responses against diverse pathogens. An effective binding between T-cell receptors (TCRs) and pathogen-derived peptides presented on Major Histocompatibility Complexes (MHCs) mediate an immune response. However, predicting these interactions remains challenging due to limited functional data on T-cell reactivities. Here, we introduce a computational approach to predict TCR interactions with peptides presented on MHC class I alleles, and to design novel immunogenic peptides for specified TCR-MHC complexes. Our method leverages HERMES, a structure-based, physics-guided machine learning model trained on the protein universe to predict amino acid preferences based on local structural environments. Despite no direct training on TCR-pMHC data, the implicit physical reasoning in HERMES enables us to make accurate predictions of both TCR-pMHC binding affinities and T-cell activities across diverse viral epitopes and cancer neoantigens, achieving up to 72% correlation with experimental data. Leveraging our TCR recognition model, we develop a computational protocol for de novo design of immunogenic peptides. Through experimental validation in three TCR-MHC systems targeting viral and cancer peptides, we demonstrate that our designs--with up to five substitutions from the native sequence--activate T-cells at success rates of up to 50%. Lastly, we use our generative framework to quantify the diversity of the peptide recognition landscape for various TCR-MHC complexes, offering key insights into T-cell specificity in both humans and mice. Our approach provides a platform for immunogenic peptide and neoantigen design, opening new computational paths for T-cell vaccine development against viruses and cancer.
• Abstract（参考訳）: T細胞は様々な病原体に対して特異的な反応を付加することで適応免疫において重要な役割を担っている。 主要組織適合性複合体(MHC)に発現するT細胞受容体(TCR)と病原体由来ペプチドの効果的な結合は免疫応答を媒介する。 しかしながら、これらの相互作用を予測することは、T細胞反応性に関する限られた機能的データのため、依然として困難である。 本稿では,MHCクラスIアレルに提示されるペプチドとのTCR相互作用を予測し,特定のTCR-MHC複合体に新規な免疫原性ペプチドを設計するための計算手法を提案する。 本手法は,タンパク質宇宙で学習した構造に基づく物理誘導機械学習モデルであるHERMESを用いて,局所構造環境に基づくアミノ酸嗜好の予測を行う。 HERMESにおける暗黙の物理的推論により,TCR-pMHC結合親和性およびT細胞活性の様々なウイルスエピトープおよび癌新生抗原に対する正確な予測が可能となり,実験データと最大72%の相関が得られた。 TCR認識モデルを利用して,免疫原性ペプチドのデノボ設計のための計算プロトコルを開発した。 ウイルスおよび癌ペプチドを標的とした3つのTCR-MHCシステムの実験的検証により、我々の設計は、ネイティブ配列から最大5個のT細胞を最大50%の成功率で活性化することを示した。 最後に,TCR-MHC複合体のペプチド認識環境の多様性を定量化するために,我々の生成フレームワークを用いて,ヒトおよびマウスのT細胞特異性について重要な知見を提供する。 本手法は免疫原性ペプチドとネオ抗原設計のためのプラットフォームを提供し,ウイルスや癌に対するT細胞ワクチン開発のための新しい計算経路を開拓する。

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