論文の概要: CogMol: Target-Specific and Selective Drug Design for COVID-19 Using Deep Generative Models

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2004.01215v2
• Date: Wed, 24 Jun 2020 00:16:56 GMT
• ステータス: 処理完了
• システム内更新日: 2022-12-17 10:06:24.305924
• Title: CogMol: Target-Specific and Selective Drug Design for COVID-19 Using Deep Generative Models
• Title（参考訳）: cogmol:深層発生モデルを用いたcovid-19の標的特異的選択的薬物設計
• Authors: Vijil Chenthamarakshan, Payel Das, Samuel C. Hoffman, Hendrik Strobelt, Inkit Padhi, Kar Wai Lim, Benjamin Hoover, Matteo Manica, Jannis Born, Teodoro Laino, Aleksandra Mojsilovic
• Abstract要約: 新規なウイルスタンパク質を標的とした新規な薬物様小分子を設計するためのエンド・ツー・エンドのフレームワークであるCogMolを提案する。 CogMolは、分子SMILES変分オートエンコーダ(VAE)の適応事前学習と、効率的なマルチ属性制御サンプリングスキームを組み合わせる。 CogMolは、高目標特異性と選択性を有する合成可能で低毒性な薬物様分子の多制約設計を扱う。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 74.58583689523999
• License: http://arxiv.org/licenses/nonexclusive-distrib/1.0/
• Abstract: The novel nature of SARS-CoV-2 calls for the development of efficient de novo drug design approaches. In this study, we propose an end-to-end framework, named CogMol (Controlled Generation of Molecules), for designing new drug-like small molecules targeting novel viral proteins with high affinity and off-target selectivity. CogMol combines adaptive pre-training of a molecular SMILES Variational Autoencoder (VAE) and an efficient multi-attribute controlled sampling scheme that uses guidance from attribute predictors trained on latent features. To generate novel and optimal drug-like molecules for unseen viral targets, CogMol leverages a protein-molecule binding affinity predictor that is trained using SMILES VAE embeddings and protein sequence embeddings learned unsupervised from a large corpus. CogMol framework is applied to three SARS-CoV-2 target proteins: main protease, receptor-binding domain of the spike protein, and non-structural protein 9 replicase. The generated candidates are novel at both molecular and chemical scaffold levels when compared to the training data. CogMol also includes insilico screening for assessing toxicity of parent molecules and their metabolites with a multi-task toxicity classifier, synthetic feasibility with a chemical retrosynthesis predictor, and target structure binding with docking simulations. Docking reveals favorable binding of generated molecules to the target protein structure, where 87-95 % of high affinity molecules showed docking free energy < -6 kcal/mol. When compared to approved drugs, the majority of designed compounds show low parent molecule and metabolite toxicity and high synthetic feasibility. In summary, CogMol handles multi-constraint design of synthesizable, low-toxic, drug-like molecules with high target specificity and selectivity, and does not need target-dependent fine-tuning of the framework or target structure information.
• Abstract（参考訳）: SARS-CoV-2の斬新な性質は、効率的なデ・ノボの薬物設計手法の開発を要求する。 本研究では,高い親和性と標的外選択性を有する新規なウイルスタンパク質を標的とする新規な薬物様小分子をデザインするための,cogmol(control of molecules)というエンドツーエンドの枠組みを提案する。 CogMolは、分子SMILES変分オートエンコーダ(VAE)の適応的事前学習と、潜在特徴に基づいて訓練された属性予測器からのガイダンスを利用する効率的なマルチ属性制御サンプリングスキームを組み合わせる。 新規で最適な薬物様分子を生成するために、CagMolは、SMILES VAE埋め込みと大規模コーパスから学習したタンパク質配列埋め込みを用いて訓練されたタンパク質分子結合親和性予測器を利用する。 CogMolフレームワークは、メインプロテアーゼ、スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン、非構造タンパク質9の3つのSARS-CoV-2標的タンパク質に適用される。 生成した候補は、トレーニングデータと比較して分子および化学の足場レベルで新規である。 CogMolはまた、マルチタスク毒性分類器で親分子とその代謝物の毒性を評価するためのインシリコスクリーニング、化学レトロ合成予測器による合成実現性、ドッキングシミュレーションによる標的構造結合を含む。 ドッキングは、生成した分子が標的タンパク質構造に良好な結合を示し、高い親和性分子の87-95 %がドッキング自由エネルギー <-6 kcal/mol。 承認された薬物と比較すると、設計された化合物の大部分は低親分子と代謝物毒性を示し、高い合成能力を示す。 要約すると、CogMolは、ターゲット特異性と選択性が高い合成可能で低毒性な薬物様分子の多制約設計を扱い、フレームワークやターゲット構造情報のターゲット依存的な微調整は不要である。

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