論文の概要: Deciphering the unique dynamic activation pathway in a G protein-coupled receptor enables unveiling biased signaling and identifying cryptic allosteric sites in conformational intermediates

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2504.17624v1
• Date: Thu, 24 Apr 2025 14:46:20 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2025-05-02 19:15:53.417989
• Title: Deciphering the unique dynamic activation pathway in a G protein-coupled receptor enables unveiling biased signaling and identifying cryptic allosteric sites in conformational intermediates
• Title（参考訳）: Gタンパク質結合受容体における特異な動的活性化経路の解読は、バイアスシグナルの出現とコンフォメーション中間体における暗号的アロステリック部位の同定を可能にする
• Authors: Jigang Fan, Chunhao Zhu, Xiaobing Lan, Haiming Zhuang, Mingyu Li, Jian Zhang, Shaoyong Lu,
• Abstract要約: ニューロテンシン受容体1(NTSR1)は、ドーパミン作動性神経活動の調節とオピオイド非依存性鎮痛の誘導に重要な役割を果たしている。 近年の研究では、NTSR1におけるβ-アレスチンバイアスシグナルの促進は、精神刺激薬のような薬物乱用を減少させる可能性が示唆されている。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 5.157660899201534
• License: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
• Abstract: Neurotensin receptor 1 (NTSR1), a member of the Class A G protein-coupled receptor superfamily, plays an important role in modulating dopaminergic neuronal activity and eliciting opioid-independent analgesia. Recent studies suggest that promoting \{beta}-arrestin-biased signaling in NTSR1 may diminish drugs of abuse, such as psychostimulants, thereby offering a potential avenue for treating human addiction-related disorders. In this study, we utilized a novel computational and experimental approach that combined nudged elastic band-based molecular dynamics simulations, Markov state models, temporal communication network analysis, site-directed mutagenesis, and conformational biosensors, to explore the intricate mechanisms underlying NTSR1 activation and biased signaling. Our study reveals a dynamic stepwise transition mechanism and activated transmission network associated with NTSR1 activation. It also yields valuable insights into the complex interplay between the unique polar network, non-conserved ion locks, and aromatic clusters in NTSR1 signaling. Moreover, we identified a cryptic allosteric site located in the intracellular region of the receptor that exists in an intermediate state within the activation pathway. Collectively, these findings contribute to a more profound understanding of NTSR1 activation and biased signaling at the atomic level, thereby providing a potential strategy for the development of NTSR1 allosteric modulators in the realm of G protein-coupled receptor biology, biophysics, and medicine.
• Abstract（参考訳）: クラスAGタンパク質結合受容体スーパーファミリーのメンバーであるニューロテンシン受容体1(NTSR1)は、ドーパミン作動性神経活動の調節とオピオイド非依存性鎮痛の誘導に重要な役割を果たしている。 近年の研究では、NTSR1における{{beta}-arrestin-biased signalingの促進は、精神刺激薬などの乱用薬物を減少させ、ヒト中毒関連疾患の治療のための潜在的手段を提供する可能性が示唆されている。 本研究では, 弾性バンドに基づく分子動力学シミュレーション, マルコフ状態モデル, 時間通信網解析, サイト指向変異原性, およびコンフォメーションバイオセンサーを組み合わせた新しい計算・実験手法を用いて, NTSR1の活性化とバイアス信号の複雑なメカニズムを解明した。 本研究はNTSR1の活性化に伴う動的段階遷移機構と活性化伝達ネットワークを明らかにする。 また、ユニークな極性ネットワーク、非保存イオンロック、NTSR1信号における芳香族クラスターの間の複雑な相互作用に関する貴重な洞察を与える。 さらに,活性化経路内の中間状態に存在する受容体の細胞内領域に位置する暗号的アロステリック部位を同定した。 これらの知見は、原子レベルでのNTSR1活性化とバイアスシグナルのより深い理解に寄与し、Gタンパク質結合受容体生物学、生物物理学、医学の領域におけるNTSR1アロステリック・モジュレータの開発のための潜在的戦略を提供する。

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