論文の概要: Inference-time optimization for experiment-grounded protein ensemble generation
- arxiv url: http://arxiv.org/abs/2602.24007v2
- Date: Wed, 04 Mar 2026 22:31:58 GMT
- ステータス: 翻訳完了
- システム内更新日: 2026-03-06 15:25:24.061857
- Title: Inference-time optimization for experiment-grounded protein ensemble generation
- Title（参考訳）: 実験場タンパク質アンサンブル生成のための推論時間最適化
- Authors: Advaith Maddipatla, Anar Rzayev, Marco Pegoraro, Martin Pacesa, Paul Schanda, Ailie Marx, Sanketh Vedula, Alex M. Bronstein,
- Abstract要約: これらの課題を解決するために、一般的な推論時最適化フレームワークを導入する。
まず,係留後の構造を摂動するのではなく,潜時表現を最適化し,アンサンブルの対数類似度を最大化する。
AlphaFold3の構造的先行と力場に基づく先行性を組み合わせることで、実験可能性のバランスを保ちながら、製品分布からサンプルを採取する。
- 参考スコア（独自算出の注目度）: 5.793690609818543
- License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
- Abstract: Protein function relies on dynamic conformational ensembles, yet current generative models like AlphaFold3 often fail to produce ensembles that match experimental data. Recent experiment-guided generators attempt to address this by steering the reverse diffusion process. However, these methods are limited by fixed sampling horizons and sensitivity to initialization, often yielding thermodynamically implausible results. We introduce a general inference-time optimization framework to solve these challenges. First, we optimize over latent representations to maximize ensemble log-likelihood, rather than perturbing structures post hoc. This approach eliminates dependence on diffusion length, removes initialization bias, and easily incorporates external constraints. Second, we present novel sampling schemes for drawing Boltzmann-weighted ensembles. By combining structural priors from AlphaFold3 with force-field-based priors, we sample from their product distribution while balancing experimental likelihoods. Our results show that this framework consistently outperforms state-of-the-art guidance, improving diversity, physical energy, and agreement with data in X-ray crystallography and NMR, often fitting the experimental data better than deposited PDB structures. Finally, inference-time optimization experiments maximizing ipTM scores reveal that perturbing AlphaFold3 embeddings can artificially inflate model confidence. This exposes a vulnerability in current design metrics, whose mitigation could offer a pathway to reduce false discovery rates in binder engineering.
- Abstract（参考訳）: タンパク質機能は動的コンフォメーションアンサンブルに依存しているが、AlphaFold3のような現在の生成モデルは実験データと一致するアンサンブルを生成できないことが多い。
最近の実験誘導発電機は逆拡散過程を操り、この問題に対処しようと試みている。
しかし、これらの手法は固定されたサンプリング地平線と初期化に対する感度によって制限され、しばしば熱力学的に不可能な結果をもたらす。
これらの課題を解決するために、一般的な推論時最適化フレームワークを導入する。
まず,係留後の構造を摂動するのではなく,潜時表現を最適化し,アンサンブルの対数類似度を最大化する。
このアプローチは拡散長への依存を排除し、初期化バイアスを排除し、外部制約を容易に組み込む。
第二に、ボルツマン重み付きアンサンブルを描画するための新しいサンプリングスキームを提案する。
AlphaFold3の構造的先行と力場に基づく先行性を組み合わせることで、実験可能性のバランスを保ちながら、製品分布からサンプルを採取する。
以上の結果から, このフレームワークは, X線結晶学およびNMRにおけるデータとの整合性, 多様性, 物理エネルギーの向上, およびデータとの整合性など, 常に最先端のガイダンスよりも優れており, しばしば沈着したPDB構造よりも実験データに適合することが示唆された。
最後に、ipTMスコアを最大化する推論時間最適化実験により、AlphaFold3埋め込みの摂動がモデル信頼性を人工的に向上させることを示した。
これにより、現在の設計メトリクスの脆弱性が露呈し、バインダーエンジニアリングにおける誤った発見率を減らすための経路を提供する可能性がある。
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