論文の概要: On the Reliability of AI Methods in Drug Discovery: Evaluation of Boltz-2 for Structure and Binding Affinity Prediction

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2603.05532v1
• Date: Mon, 02 Mar 2026 16:46:26 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2026-03-09 13:17:44.093665
• Title: On the Reliability of AI Methods in Drug Discovery: Evaluation of Boltz-2 for Structure and Binding Affinity Prediction
• Title（参考訳）: 薬物発見におけるAI法の信頼性について:構造と結合親和性予測のためのBoltz-2の評価
• Authors: Shunzhou Wan, Xibei Zhang, Xiao Xue, Peter V. Coveney,
• Abstract要約: Boltz-2は、AI効率と物理ベースの精度のギャップを、共同の"コフォールディング"アプローチで埋めることを目的としている。 我々はBoltz-2予測構造と従来のドッキングと結合親和性を物理ベースのESMACSプロトコルから導出した結合自由エネルギーと比較した。 以上の結果から,Boltz-2は初期スクリーニングにおいてかなり高速であるが,鉛識別に必要な高エネルギー分解能は欠如していることが示唆された。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.9150074261545886
• License: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
• Abstract: Despite continuing hype about the role of AI in drug discovery, no "AI-discovered drugs" have so far received regulatory approval. Here we assess one of the latest AI based tools in this domain. The ability to rapidly predict protein-ligand structures and binding affinities is pivotal for accelerating drug discovery. Boltz-2, a recently developed biomolecular foundation model, aims to bridge the gap between AI efficiency and physics-based precision through a joint "co-folding" approach. In this study, we provide an extensive evaluation of Boltz-2 using two large-scale datasets: 16,780 compounds for 3CLPro and 21,702 compounds for TNKS2. We compare Boltz-2 predicted structures with traditional docking and binding affinities with binding free energies derived from the physics-based ESMACS protocol. Structural analysis reveals significant global RMSD variations, indicating that Boltz-2 predicts multiple protein conformations and ligand binding positions rather than a single converged pose. Energetic evaluations exhibit only weak to moderate correlations across the global datasets. Furthermore, a focused analysis of the top 100 compounds yields no significant correlation between the Boltz-2 predictions and the binding free energies from fine-grained ESMACS, alongside observed saturation difference in ligand structures. Our results show that while Boltz-2 offers substantial speed for initial screening, it lacks the energetic resolution required for lead identification. These findings highlight the necessity of employing physics-based methods for the reliability and refinement of AI-derived models.
• Abstract（参考訳）: 薬物発見におけるAIの役割についての誇大宣伝は続いているが、これまで「AIが発見した薬物」は規制の承認を受けていない。 ここでは、この領域における最新のAIベースのツールの1つを評価します。 タンパク質-リガンド構造と結合親和性を迅速に予測する能力は、薬物発見の加速に重要である。 最近開発されたバイオ分子基盤モデルであるBoltz-2は、AI効率と物理ベースの精度のギャップを、共同の"共フォールディング"アプローチで埋めることを目的としている。 本研究では,3CLProの16,780化合物とTNKS2の21,702化合物の2つの大規模データセットを用いてBoltz-2を広範囲に評価する。 我々はBoltz-2予測構造と従来のドッキングと結合親和性を物理ベースのESMACSプロトコルから導出した結合自由エネルギーと比較した。 構造解析によれば、Boltz-2は1つの収束したポーズではなく、複数のタンパク質配座とリガンド結合位置を予測する。 エネルギー評価は、グローバルデータセット全体で弱い相関関係を示すのみである。 さらに、トップ100化合物の集中分析では、観測されたリガンド構造の飽和差とともに、ボルツ-2予測と微細なESMACSからの結合自由エネルギーとの間に有意な相関は得られなかった。 以上の結果から,Boltz-2は初期スクリーニングにおいてかなり高速であるが,鉛識別に必要な高エネルギー分解能は欠如していることが示唆された。 これらの知見は、AI由来のモデルの信頼性と洗練のために物理学に基づく手法を採用する必要性を浮き彫りにした。

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