論文の概要: From Static to Dynamic Structures: Improving Binding Affinity Prediction with Graph-Based Deep Learning

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2208.10230v4
• Date: Mon, 2 Sep 2024 07:10:37 GMT
• ステータス: 処理完了
• システム内更新日: 2024-09-04 23:16:54.093941
• Title: From Static to Dynamic Structures: Improving Binding Affinity Prediction with Graph-Based Deep Learning
• Title（参考訳）: 静的構造から動的構造へ:グラフに基づくディープラーニングによる結合親和性予測の改善
• Authors: Yaosen Min, Ye Wei, Peizhuo Wang, Xiaoting Wang, Han Li, Nian Wu, Stefan Bauer, Shuxin Zheng, Yu Shi, Yingheng Wang, Ji Wu, Dan Zhao, Jianyang Zeng,
• Abstract要約: Dynaformerは、タンパク質-リガンド結合親和性を予測するために開発されたグラフベースのディープラーニングモデルである。 CASF-2016ベンチマークデータセットでは、最先端のスコアとランキングの能力を示している。 熱ショックタンパク質90(HSP90)の仮想スクリーニングにおいて、20の候補を同定し、それらの結合親和性を実験的に検証する。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 40.83037811977803
• License: http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/
• Abstract: Accurate prediction of protein-ligand binding affinities is an essential challenge in structure-based drug design. Despite recent advances in data-driven methods for affinity prediction, their accuracy is still limited, partially because they only take advantage of static crystal structures while the actual binding affinities are generally determined by the thermodynamic ensembles between proteins and ligands. One effective way to approximate such a thermodynamic ensemble is to use molecular dynamics (MD) simulation. Here, an MD dataset containing 3,218 different protein-ligand complexes is curated, and Dynaformer, a graph-based deep learning model is further developed to predict the binding affinities by learning the geometric characteristics of the protein-ligand interactions from the MD trajectories. In silico experiments demonstrated that the model exhibits state-of-the-art scoring and ranking power on the CASF-2016 benchmark dataset, outperforming the methods hitherto reported. Moreover, in a virtual screening on heat shock protein 90 (HSP90) using Dynaformer, 20 candidates are identified and their binding affinities are further experimentally validated. Dynaformer displayed promising results in virtual drug screening, revealing 12 hit compounds (two are in the submicromolar range), including several novel scaffolds. Overall, these results demonstrated that the approach offer a promising avenue for accelerating the early drug discovery process.
• Abstract（参考訳）: タンパク質-リガンド結合親和性の正確な予測は、構造に基づく薬物設計において重要な課題である。 データ駆動型アフィニティ予測法が近年進歩しているにもかかわらず、その精度は限定的であり、これは静的結晶構造のみを利用するのに対し、実際の結合親和性はタンパク質とリガンドの間の熱力学的アンサンブルによって決定されるためである。 そのような熱力学的アンサンブルを近似する効果的な方法は分子動力学(MD)シミュレーションを使用することである。 そこで,3,218個のタンパク質-リガンド複合体を含むMDデータセットをキュレートし,MD軌道からタンパク質-リガンド相互作用の幾何学的特徴を学習することにより結合親和性を予測するグラフベースディープラーニングモデルDynaformerを開発した。 サイリコ実験では、このモデルがCASF-2016ベンチマークデータセット上で最先端のスコアとランキングの能力を示し、報告された手法よりも優れていた。 さらに、Dynaformerを用いた熱ショックタンパク質90(HSP90)の仮想スクリーニングにおいて、20の候補を同定し、それらの結合親和性をさらに実験的に検証する。 ダイナフォーマーは、仮想薬物スクリーニングの有望な結果を示し、新しい足場を含む12のヒット化合物(2つはマイクロモルの範囲内)を明らかにした。 これらの結果は、この手法が初期の薬物発見プロセスの加速に有望な道を提供することを示した。

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