論文の概要: Unraveling the Mechanism of Drug Binding to SARS-CoV-2 RNA Pseudoknot with Thermodynamics-Driven Machine Learning

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2604.14906v1
• Date: Thu, 16 Apr 2026 11:48:30 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2026-04-17 21:29:31.875316
• Title: Unraveling the Mechanism of Drug Binding to SARS-CoV-2 RNA Pseudoknot with Thermodynamics-Driven Machine Learning
• Title（参考訳）: 熱力学駆動型機械学習によるSARS-CoV-2RNAプソドクトへの薬物結合機構の解明
• Authors: Mariia Ivonina, Jakub Rydzewski,
• Abstract要約: SARS-CoV-2 RNAの擬似結び目はリボソームのフレームシフトの効率を調節する。 この折りたたみのリガンドによる歪みは、小分子インヒビターに対する$1 PRFの感受性を損なうと考えられている。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.0
• License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
• Abstract: The SARS-CoV-2 RNA pseudoknot is a promising target for antiviral intervention, as it regulates the efficiency of $-$1 programmed ribosomal frameshifting ($-$1 PRF), a mechanism that is essential for viral protein synthesis. The pseudoknot represents a viral RNA sequence composed of helical stems that adopts two long-lived topologies, threaded and unthreaded. Ligand-induced distortion of this fold is thought to underlie the susceptibility of $-$1 PRF to small-molecule inhibitors. Resolving these distortions from unbiased molecular dynamics (MD) requires collective variables (CVs) that isolate the slowest dynamic modes of the RNA--ligand system from the high-frequency fluctuations. Here, we use spectral map (SM), a thermodynamics-driven machine-learning method, to learn such CVs directly from MD trajectories of the SARS-CoV-2 RNA pseudoknot in complex with the $-$1 PRF inhibitor merafloxacin and two related analogs. We examine both threaded and unthreaded pseudoknot topologies and consider the neutral and ionized ligand forms relevant at physiological pH. Free-energy landscapes show that ligand-induced destabilization is topology-selective: merafloxacin and its analogs destabilize the S2 stem in the threaded pseudoknot, whereas in the unthreaded pseudoknot, destabilization shifts to the S1 and S3 stems. We find that the zwitterionic form of merafloxacin uniquely imposes slow dynamics on the otherwise featureless unthreaded pseudoknot. Furthermore, the neutral and zwitterionic forms of merafloxacin differ qualitatively in their mechanisms within the same RNA topology. Overall, these results clarify how pseudoknot topology, ligand type, and protonation state shape the slow conformational dynamics of viral RNA and establish physiological protonation as an essential factor for modeling RNA-targeted drug action.
• Abstract（参考訳）: SARS-CoV-2 RNA疑似結び目は、ウイルスタンパク質合成に必須のメカニズムである1ドルプログラムリボソームフレームシフト(-$1 PRF)の効率を調節するため、抗ウイルス介入の有望な標的である。 擬似結び目は、2つの長寿命トポロジー、スレッデッドおよびアンスレッドトポロジーを採用するヘリカルステムからなるウイルスRNA配列を表す。 この折りたたみのリガンドによる歪みは、小分子インヒビターに対する$1 PRFの感受性を損なうと考えられている。 これらの歪みを非バイアス分子動力学(MD)から解消するには、RNA-リガンド系の最も遅い動的モードを高周波変動から分離する集団変数(CV)が必要となる。 そこで本研究では,熱力学駆動型機械学習手法であるスペクトルマップを用いて,SARS-CoV-2 RNA擬似ノットのMD軌道から,$1 PRF阻害剤メラフロキサシンと2つの関連アナログを用いて,これらのCVを直接学習する。 自由エネルギーの景観は、リガンドによる不安定化はトポロジー選択的であることを示している: merafloxacinとそのアナログは、スレッド化された擬似結び目においてS2の茎を不安定化するが、未読の擬似結び目では、不安定化はS1およびS3の茎に移行する。 メラフロキサシンのツウィテオン型は、他の特徴のない未読擬似結び目に対して、一意に緩やかなダイナミクスを課すことが判明した。 さらに、中性およびツウィテチオン型のメラフロキサシンは、同じRNAトポロジー内のそれらの機構において質的に異なる。 以上の結果から, 疑似結び目トポロジー, リガンド型, プロトン化状態がウイルスRNAのゆっくりとしたコンフォメーションダイナミクスをいかに形成し, 生理的プロトン化をRNA標的の薬物作用をモデル化するための必須因子として確立するかが明らかとなった。

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