論文の概要: KinetiDiff: Docking-Guided Diffusion for De Novo ACVR1 Inhibitor Design in Fibrodysplasia Ossificans Progressiva

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2604.20886v1
• Date: Fri, 17 Apr 2026 22:54:15 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2026-04-24 14:40:06.066771
• Title: KinetiDiff: Docking-Guided Diffusion for De Novo ACVR1 Inhibitor Design in Fibrodysplasia Ossificans Progressiva
• Title（参考訳）: KinetiDiff: Fibrodysplasia Ossificans ProgressivaにおけるDe Novo ACVR1インヒビター設計のためのドッキングガイド拡散
• Authors: Aaryan Patel,
• Abstract要約: KinetiDiffはde novo kinaseインヒビターの設計のための構造ベースのフレームワークである。 Geometry-Complete Diffusion ModelとリアルタイムのAutoDock Vinaグラデーションガイダンスを統合している。 1万の拡散サンプルから、このフレームワークは9,997個の有効な分子を生み出した。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.0
• License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
• Abstract: We present KinetiDiff, a structure-based framework for de novo kinase inhibitor design that integrates a Geometry-Complete Diffusion Model with real-time AutoDock Vina gradient guidance. By injecting physics-based docking gradients into the diffusion denoising loop, KinetiDiff steers molecule generation toward high-affinity conformations for ACVR1 (ALK2), the causative kinase in Fibrodysplasia Ossificans Progressiva. From 10,000 diffusion samples, the framework produced 9,997 valid molecules. The best candidate achieved $-11.05$ kcal/mol (pKd = 8.10), a 19.2% improvement over the crystallographic reference. The top 100 candidates all exceed the reference, with 100% Lipinski compliance, median synthetic accessibility of 2.67, and internal diversity of 0.790. Systematic ablation across four guidance strategies--Vina-Direct (physics), HNN-Denovo (neural proxy), multi-objective, and unguided--demonstrates that real-time docking guidance dominates on all metrics. We evaluate HNN-Denovo as a computationally efficient alternative (60-fold speedup per step), revealing a domain-mismatch limitation (r = 0.224 correlation with Vina) that explains its inferior performance. These results establish gradient-guided geometric diffusion as a practical approach for generating potent, synthetically accessible inhibitors against rare-disease kinase targets.
• Abstract（参考訳）: 本稿では,デノボキナーゼインヒビター設計のための構造ベースフレームワークであるKinetiDiffについて述べる。 拡散脱神経ループに物理に基づくドッキング勾配を注入することにより、キネチディフはフィブロディスプラシア・オシフィカンス・プログレッシブの因果キナーゼであるACVR1(ALK2)の高親和性コンフォメーションへ誘導する。 1万の拡散サンプルから、このフレームワークは9,997個の有効な分子を生み出した。 最良の候補は11.05$ kcal/mol (pKd = 8.10) であり、結晶学的基準よりも19.2%向上した。 上位100候補は全て基準を超え、100%のリピンスキーコンプライアンス、2.67の合成アクセシビリティ、0.790の内的多様性がある。 Vina-Direct(物理学)、HNN-Denovo(神経プロキシ)、Multi-objective(多目的)、Unguided(ガイド)の4つのガイダンス戦略の体系的アブレーションは、リアルタイムドッキングガイダンスがすべての指標で支配的であることを示す。 我々は、HNN-Denovoを計算効率の良い代替品(ステップあたり60倍の高速化)として評価し、その劣る性能を説明するドメインミスマッチ制限(r = 0.224 と Vina との相関)を明らかにした。 これらの結果は, 特異なキナーゼ標的に対して強力な, 合成的にアクセス可能な阻害剤を生成するための実用的なアプローチとして, 勾配誘導型幾何拡散を確立した。

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