論文の概要: Transcriptome-Conditioned Personalized De Novo Drug Generation for AML Using Metaheuristic Assembly and Target-Driven Filtering

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2512.21301v1
• Date: Wed, 24 Dec 2025 17:39:37 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2025-12-25 19:43:21.838872
• Title: Transcriptome-Conditioned Personalized De Novo Drug Generation for AML Using Metaheuristic Assembly and Target-Driven Filtering
• Title（参考訳）: メタヒューリスティックアセンブリとターゲット駆動フィルタリングを用いたAMLのためのトランスクリプトームによるパーソナライズドデノボドラッグ生成
• Authors: Abdullah G. Elafifi, Basma Mamdouh, Mariam Hanafy, Muhammed Alaa Eldin, Yosef Khaled, Nesma Mohamed El-Gelany, Tarek H. M. Abou-El-Enien,
• Abstract要約: 急性骨髄性白血病(AML)は、その極端な分子多様性と高い再発率のために、臨床上の課題である。 本稿では,患者固有の転写学とde novo薬物発見のギャップを埋める,新しいエンドツーエンドの計算フレームワークを提案する。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.0
• License: http://arxiv.org/licenses/nonexclusive-distrib/1.0/
• Abstract: Acute Myeloid Leukemia (AML) remains a clinical challenge due to its extreme molecular heterogeneity and high relapse rates. While precision medicine has introduced mutation-specific therapies, many patients still lack effective, personalized options. This paper presents a novel, end-to-end computational framework that bridges the gap between patient-specific transcriptomics and de novo drug discovery. By analyzing bulk RNA sequencing data from the TCGA-LAML cohort, the study utilized Weighted Gene Co-expression Network Analysis (WGCNA) to prioritize 20 high-value biomarkers, including metabolic transporters like HK3 and immune-modulatory receptors such as SIGLEC9. The physical structures of these targets were modeled using AlphaFold3, and druggable hotspots were quantitatively mapped via the DOGSiteScorer engine. Then developed a novel, reaction-first evolutionary metaheuristic algorithm as well as multi-objective optimization programming that assembles novel ligands from fragment libraries, guided by spatial alignment to these identified hotspots. The generative model produced structurally unique chemical entities with a strong bias toward drug-like space, as evidenced by QED scores peaking between 0.5 and 0.7. Validation through ADMET profiling and SwissDock molecular docking identified high-confidence candidates, such as Ligand L1, which achieved a binding free energy of -6.571 kcal/mol against the A08A96 biomarker. These results demonstrate that integrating systems biology with metaheuristic molecular assembly can produce pharmacologically viable, patient tailored leads, offering a scalable blueprint for precision oncology in AML and beyond
• Abstract（参考訳）: 急性骨髄性白血病(AML)は、その極端な分子多様性と高い再発率のために、臨床上の課題である。 精密医療は変異特異的な治療法を導入してきたが、多くの患者は依然として効果的でパーソナライズされた選択肢を欠いている。 本稿では,患者固有の転写学とde novo薬物発見のギャップを埋める,新しいエンドツーエンドの計算フレームワークを提案する。 TCGA-LAMLコホートからのバルクRNAシークエンシングデータを解析することにより、Weighted Gene Co-Expression Network Analysis (WGCNA)を用いて、HK3などの代謝トランスポーターやSIGLEC9のような免疫調節受容体を含む20の高価値バイオマーカーを優先順位付けした。 これらのターゲットの物理的構造はAlphaFold3を用いてモデル化され、薬用ホットスポットはDOGSiteScorerエンジンを介して定量的にマッピングされた。 その後、新しい、反応第一進化的メタヒューリスティックアルゴリズムと、これらの特定ホットスポットへの空間的アライメントによって導かれる断片ライブラリから新しいリガンドを組み立てる多目的最適化プログラムを開発した。 生成モデルは、QEDスコアが0.5から0.7にピークするのを証明したように、薬物のような空間に対して強い偏りを持つ構造的にユニークな化学物質を生産した。 ADMETプロファイリングとスイスドック分子ドッキングによる検証により、A08A96バイオマーカーに対して6.571 kcal/molの結合自由エネルギーを達成したリガンドL1のような高信頼な候補が特定された。 これらの結果は、システム生物学とメタヒューリスティック分子組立体を統合することで、薬理学的に可能で、患者がカスタマイズした鉛を生産し、AML以降の精度オンコロジーのためのスケーラブルな青写真を提供することを示した。

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