論文の概要: SurfSpec: Enhancing Off-Target-Agnostic Specificity by Bounding Pocket-Ligand Geometric Mismatch
- arxiv url: http://arxiv.org/abs/2609.02963v1
- Date: Wed, 02 Sep 2026 05:59:12 GMT
- ステータス: 翻訳完了
- システム内更新日: 2026-09-04 18:28:38.805617
- Title: SurfSpec: Enhancing Off-Target-Agnostic Specificity by Bounding Pocket-Ligand Geometric Mismatch
- Title（参考訳）: SurfSpec: ポケットリガンド幾何学的ミスマッチのバウンディングによるオフターゲット非特異性の向上
- Abstract要約: SurfSpecは、構造に基づく薬物の非ターゲット非依存的鉛最適化フレームワークである。
SurfSpecは、幾何学的な擬似ラベルを提供する、選択されたターゲット表面パッチに対するリンカ生成を交互に行う。
CrossDocked 2020 のテストセットでは、SurfSpec は幾何学的ミスマッチを減らし、実験的な特異性においてターゲット外非依存のリード最適化ベースラインを評価する。
- 参考スコア（独自算出の注目度）: 28.73330796914658
- License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
- Abstract: Lead optimization in structure-based drug design aims to improve target binding while avoiding unintended interactions with off-target pockets. However, existing affinity-driven methods do not explicitly control specificity, whereas current specificity-aware approaches commonly require prior knowledge of off-target structures. We address off-target-agnostic specificity-aware lead optimization by analyzing the geometric mismatch between a ligand and the target pocket. We provide a conservative specificity lower bound for geometrically separated off-targets without requiring access to off-target structures. By metricizing pocket--ligand mismatch, the triangle inequality shows that reducing target--ligand mismatch improves a conservative lower bound on mismatch to a separated off-target class, which can be translated into a specificity lower bound through an empirical geometry--affinity calibration. Motivated by this analysis, we introduce SurfSpec, an off-target-agnostic lead optimization framework that iteratively grows ligands toward under-occupied regions of the target pocket surface. SurfSpec alternates between linker generation toward selected target-surface patches, which provides geometric pseudo-labels, and refinement under a pocket-conditioned ligand prior, which restores these pseudo-labels into valid ligands. On the CrossDocked2020 test set, SurfSpec reduces geometric mismatch and outperforms evaluated off-target-agnostic lead optimization baselines in empirical specificity, while maintaining competitive target-affinity improvement.
- Abstract（参考訳）: 構造に基づく薬物設計におけるリード最適化は、標的外ポケットとの意図しない相互作用を回避しつつ、標的結合を改善することを目的としている。
しかしながら、既存の親和性駆動法は特異性を明示的に制御しないが、現在の特異性認識アプローチでは、通常、ターゲット外構造に関する事前の知識を必要とする。
我々は,リガンドとターゲットポケット間の幾何学的ミスマッチを解析することにより,目標外特異性を考慮したリード最適化に対処する。
オフターゲット構造へのアクセスを必要とせずに、幾何学的に分離されたオフターゲットに対して、保守的な特異性の下限を提供する。
ポケットリガンドミスマッチの計量化により、トライアングル不等式は、ターゲットリガンドミスマッチを減らすことで、ミスマッチ上の保守的な下限を分離されたオフターゲットクラスに改善し、経験的幾何-親和性キャリブレーションによって特定の下限に変換できることを示す。
この分析によって得られたSurfSpecは,目標ポケット表面の未占有領域に向けて,リガンドを反復的に成長させる,ターゲット非依存のリード最適化フレームワークである。
SurfSpecは、幾何学的な擬似ラベルを提供する、選択されたターゲット表面パッチに対するリンカ生成と、ポケットコンディショニングされたリガンドによる洗練を交互に行い、これらの擬似ラベルを有効なリガンドに復元する。
CrossDocked2020テストセットでは、SurfSpecは、競合目標親和性の改善を維持しながら、ターゲット外非依存のリード最適化ベースラインの評価において、幾何学的ミスマッチと性能が低下する。
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