論文の概要: SpecOpt: Contact-Diff Reasoning for Agentic Molecule Optimization Toward Binding Specificity

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2609.21165v1
• Date: Fri, 18 Sep 2026 00:16:35 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2026-09-21 18:40:16.801391
• Title: SpecOpt: Contact-Diff Reasoning for Agentic Molecule Optimization Toward Binding Specificity
• Title（参考訳）: SpecOpt: 結合特異性を考慮したエージェント分子最適化のためのコンタクトディフ推論
• Abstract要約: 標的外タンパク質結合は小分子薬の副作用の主要な原因である。 ほとんどの構造に基づく分子設計法は、選択性化合物デノボの生成に重点を置いている。 本稿では,分子設計の課題である特異性最適化(SpecOpt)を紹介する。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 57.28652712579434
• License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
• Abstract: Off-target protein binding is a major source of adverse effects for small-molecule drugs, yet most structure-based molecular design methods focus on generating selective compounds de novo rather than improving the selectivity of existing, well- characterized drugs. We introduce specificity optimization (SpecOpt), a molecular design task that seeks constrained structural modifications to an existing compound that increase its binding preference for an intended target over known off-targets while preserving its structural identity and drug-like properties. To enable systematic evaluation, we construct a ChEMBL-derived benchmark from compound-target interaction data, identifying intended targets through curated drug-mechanism annotations and off- targets through measured activities. We then develop an agentic framework that docks each compound against its intended target and off-targets, compares the resulting poses through residue-aware atom-protein contacts, and provides these differential interactions to a large language model to propose targeted structural modifications. Candidates are retained only if they satisfy molecular similarity, ADMET, and target-off-target docking selectivity criteria. On 915 compounds, the agent improves the target- off-target binding gap for 84.8% of compounds, shifting the mean gap from -0.72 to +0.47 kcal/mol while maintaining a mean Tanimoto similarity of 0.72 to the starting compounds. Ablation studies identify residue-specific contact information as the critical optimization signal: replacing residue identities with binary contact indicators eliminates improvement on all 29 ablation compounds. These results establish SpecOpt as a distinct molecular design problem and demonstrate residue-aware differential interactions as an effective signal for improving the specificity of existing compounds.
• Abstract（参考訳）: オフターゲットタンパク質結合は、小分子の薬物に対する副作用の主要な原因であるが、ほとんどの構造に基づく分子設計法は、既存の、よく特徴付けられた薬物の選択性を改善するのではなく、選択性化合物デノボの生成に焦点を当てている。 本稿では,分子設計の課題である特異性最適化(SpecOpt)を紹介し,その構造的アイデンティティと薬物様特性を保ちながら,既知のオフターゲットに対する目的目標に対する結合性を高めるために,既存の化合物に制約のある構造的修飾を求める。 組織的な評価を可能にするため,複合ターゲットインタラクションデータからChEMBL由来のベンチマークを構築した。 次に,各化合物を対象とするターゲットとオフターゲットにドッキングするエージェントフレームワークを開発し,残基認識原子タンパク質接触によるポーズを比較し,これらの差分相互作用を大規模言語モデルに提供し,対象とする構造変化を提案する。 候補は、分子類似性、ADMET、ターゲットドッキング選択性基準を満たす場合にのみ保持される。 915化合物では、84.8%の化合物の標的外結合ギャップを改善し、平均ギャップを-0.72から+0.47 kcal/molにシフトし、平均的谷本類似度は0.72である。 アブレーション研究は、残基特異的接触情報を臨界最適化信号として同定し、29種すべてのアブレーション化合物の改善を排除した。 これらの結果は、SpecOptを分子設計問題として確立し、既存の化合物の特異性を改善する効果的な信号として残基認識差分相互作用を実証する。

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