論文の概要: D2ML: Models for Direct-to-Biology Small Molecule Screening

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2610.41070v1
• Date: Thu, 29 Oct 2026 23:33:05 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2026-11-02 22:05:31.552964
• Title: D2ML: Models for Direct-to-Biology Small Molecule Screening
• Title（参考訳）: D2ML: 直接バイオロジー小分子スクリーニングモデル
• Abstract要約: 直接バイオロジー(D2B)スクリーニングは、精製せずに新しく合成された分子の迅速な試験を可能にする。 D2Bデータの構造に合わせたモデルにより予測が向上し、より強力で選択的な化合物の発見を導出できることを示す。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.6135908926182391
• License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
• Abstract: Direct-to-biology (D2B) screening enables rapid testing of newly synthesized molecules without purification. However, uncertain concentrations in crude mixtures and limited purified-compound measurements complicate the use of these data in machine learning. Here we show that models tailored to the structure of D2B data can improve prediction and guide the discovery of more potent and selective compounds. Our assay-aware models predict activity from single-point screens, relative potency across targets from crude dose-response assays, and absolute potency from purified-compound measurements. For crude assays, potency ratios between targets tested from the same well can retain selectivity information despite uncertain concentrations. A joint model that shares information across stages and balances their contributions to training improved predictions over separate neural networks. The largest gain was in crude dose-response selectivity prediction, where rank correlation increased from 0.27 to 0.40. In a separate experiment, independently trained models guided the selection of 84 new compounds to improve ROS1 potency while limiting activity against the anti-target TRKB. Synthesis and testing identified compounds that extended the measured Pareto front, achieving better combinations of potency and selectivity than those in the training data. The most selective new compound achieved a ROS1 IC50 of 14.7 nM and 233-fold selectivity over TRKB. By comparison, the most selective training compound had a ROS1 IC50 of 20.3 nM and 79-fold selectivity. ATLAS provides the experimental setting for this approach, supporting synthesis and screening of 1,000-10,000 model-selected compounds in two- to three-week cycles. Together, these results show how assay-aware learning can use the full D2B assay sequence to guide multi-objective molecular optimization.
• Abstract（参考訳）: 直接バイオロジー(D2B)スクリーニングは、精製せずに新しく合成された分子の迅速な試験を可能にする。 しかし, 粗混合物中の不確実な濃度と精製化合物の測定値の制限は, 機械学習におけるこれらのデータの利用を複雑にしている。 ここでは、D2Bデータの構造に合わせたモデルにより、予測を改善し、より強力で選択的な化合物の発見を導くことができることを示す。 我々のアッセイ・アウェア・モデルは、単一点検画面からの活動、粗線量応答アッセイから目標をまたいだ相対的有効性、および精製化合物測定から絶対的有効性を予測する。 原油調査では、同じ井戸から試験されたターゲット間の有効性比は、不確実な濃度にもかかわらず選択性情報を保持することができる。 ステージ間で情報を共有し、トレーニングへのコントリビューションのバランスをとるジョイントモデルは、別々のニューラルネットワーク上での予測を改善する。 最大の利益は粗線量-応答性選択性予測であり、ランク相関は0.27から0.40に増加した。 別の実験では、独立に訓練されたモデルが84種類の新規化合物の選択を誘導し、ROS1の有効性を向上し、抗標的TRKBに対する活性を制限した。 合成および試験により, 測定されたパレート前面を拡張し, 有効性と選択性の組合せがトレーニングデータより良好である化合物が同定された。 最も選択性の高い新規化合物は、TRKBよりも14.7 nMのROS1 IC50と233倍の選択性を得た。 比較すると、最も選択的なトレーニング化合物は20.3 nMのROS1 IC50と79倍の選択性を持つ。 ATLASはこのアプローチの実験的な設定を提供し、2週間から3週間のサイクルで1,000-10,000のモデル選択化合物の合成とスクリーニングをサポートする。 これらの結果から,全D2Bアッセイシーケンスを用いて多目的分子最適化を導出する方法が示唆された。

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