論文の概要: Dynamic-Backbone Protein-Ligand Structure Prediction with Multiscale Generative Diffusion Models

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2209.15171v1
• Date: Fri, 30 Sep 2022 01:46:38 GMT
• ステータス: 処理完了
• システム内更新日: 2022-10-03 16:34:20.866677
• Title: Dynamic-Backbone Protein-Ligand Structure Prediction with Multiscale Generative Diffusion Models
• Title（参考訳）: 多変量拡散モデルを用いた動的バックボーンタンパク質リガンド構造予測
• Authors: Zhuoran Qiao, Weili Nie, Arash Vahdat, Thomas F. Miller III, Anima Anandkumar
• Abstract要約: 本稿では,タンパク質-リガンド複合体の構造とそのゆらぎを高速に予測する深層生成モデルフレームワークを提案する。 以上の結果から,データ駆動型アプローチはタンパク質と小分子間の構造的協調性を捉えることができることがわかった。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 68.28309982199902
• License: http://arxiv.org/licenses/nonexclusive-distrib/1.0/
• Abstract: Molecular complexes formed by proteins and small-molecule ligands are ubiquitous, and predicting their 3D structures can facilitate both biological discoveries and the design of novel enzymes or drug molecules. Here we propose NeuralPLexer, a deep generative model framework to rapidly predict protein-ligand complex structures and their fluctuations using protein backbone template and molecular graph inputs. NeuralPLexer jointly samples protein and small-molecule 3D coordinates at an atomistic resolution through a generative model that incorporates biophysical constraints and inferred proximity information into a time-truncated diffusion process. The reverse-time generative diffusion process is learned by a novel stereochemistry-aware equivariant graph transformer that enables efficient, concurrent gradient field prediction for all heavy atoms in the protein-ligand complex. NeuralPLexer outperforms existing physics-based and learning-based methods on benchmarking problems including fixed-backbone blind protein-ligand docking and ligand-coupled binding site repacking. Moreover, we identify preliminary evidence that NeuralPLexer enriches bound-state-like protein structures when applied to systems where protein folding landscapes are significantly altered by the presence of ligands. Our results reveal that a data-driven approach can capture the structural cooperativity among protein and small-molecule entities, showing promise for the computational identification of novel drug targets and the end-to-end differentiable design of functional small-molecules and ligand-binding proteins.
• Abstract（参考訳）: タンパク質と小分子配位子によって形成される分子複合体はユビキタスであり、それらの3d構造の予測は生物学的な発見と新しい酵素や薬物分子の設計の両方を促進できる。 本稿では,タンパク質-リガンド複合体構造とそのゆらぎを,タンパク質のバックボーンテンプレートと分子グラフ入力を用いて迅速に予測するモデルフレームワークであるNeuralPLexerを提案する。 neuralplexerは、生物物理学的な制約と推定された近接情報を時間軸拡散プロセスに組み込んだ生成モデルを通じて、タンパク質と小分子の3d座標を原子分解能で共同でサンプリングする。 逆時間生成拡散過程は、タンパク質-リガンド複合体の全ての重原子に対して効率よく同時勾配場予測を可能にする、新しい立体化学対応同変グラフ変換器によって学習される。 NeuralPLexerは、固定バックボーンブラインドタンパク質-リガンドドッキングやリガンド結合サイト再パッケージといった、既存の物理ベースおよび学習ベースの手法よりも優れている。 さらに,タンパク質の折りたたみ構造がリガンドの存在によって著しく変化するシステムに適用すると,ニューロプレクサが結合状態様タンパク質構造を富むという予備的証拠が明らかにされる。 以上の結果から,データ駆動アプローチはタンパク質と小分子間の構造的協調性を捉えることができ,新しい薬物標的の計算的同定や,機能的小分子とリガンド結合タンパク質のエンドツーエンドの微分可能設計が期待できることが明らかとなった。

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