論文の概要: State-specific protein-ligand complex structure prediction with a
multi-scale deep generative model
- arxiv url: http://arxiv.org/abs/2209.15171v2
- Date: Wed, 19 Apr 2023 19:40:00 GMT
- ステータス: 処理完了
- システム内更新日: 2023-04-21 17:19:35.514916
- Title: State-specific protein-ligand complex structure prediction with a
multi-scale deep generative model
- Title（参考訳）: マルチスケール深部生成モデルによる状態特異的タンパク質-リガンド複合体構造予測
- Authors: Zhuoran Qiao, Weili Nie, Arash Vahdat, Thomas F. Miller III, Anima
Anandkumar
- Abstract要約: タンパク質-リガンド複合体構造を直接予測できる計算手法であるNeuralPLexerを提案する。
我々の研究は、データ駆動型アプローチがタンパク質と小分子の構造的協調性を捉え、酵素や薬物分子などの設計を加速させる可能性を示唆している。
- 参考スコア（独自算出の注目度）: 68.28309982199902
- License: http://arxiv.org/licenses/nonexclusive-distrib/1.0/
- Abstract: The binding complexes formed by proteins and small molecule ligands are
ubiquitous and critical to life. Despite recent advancements in protein
structure prediction, existing algorithms are so far unable to systematically
predict the binding ligand structures along with their regulatory effects on
protein folding. To address this discrepancy, we present NeuralPLexer, a
computational approach that can directly predict protein-ligand complex
structures solely using protein sequence and ligand molecular graph inputs.
NeuralPLexer adopts a deep generative model to sample the 3D structures of the
binding complex and their conformational changes at an atomistic resolution.
The model is based on a diffusion process that incorporates essential
biophysical constraints and a multi-scale geometric deep learning system to
iteratively sample residue-level contact maps and all heavy-atom coordinates in
a hierarchical manner. NeuralPLexer achieves state-of-the-art performance
compared to all existing methods on benchmarks for both protein-ligand blind
docking and flexible binding site structure recovery. Moreover, owing to its
specificity in sampling both ligand-free-state and ligand-bound-state
ensembles, NeuralPLexer consistently outperforms AlphaFold2 in terms of global
protein structure accuracy on both representative structure pairs with large
conformational changes (average TM-score=0.93) and recently determined
ligand-binding proteins (average TM-score=0.89). Case studies reveal that the
predicted conformational variations are consistent with structure determination
experiments for important targets, including human KRAS$^\textrm{G12C}$,
ketol-acid reductoisomerase, and purine GPCRs. Our study suggests that a
data-driven approach can capture the structural cooperativity between proteins
and small molecules, showing promise in accelerating the design of enzymes,
drug molecules, and beyond.
- Abstract（参考訳）: タンパク質と小さな分子配位子によって形成される結合複合体はユビキタスであり、生命に必須である。
近年のタンパク質構造予測の進歩にもかかわらず、既存のアルゴリズムではタンパク質の折りたたみに対する制御効果とともに結合配位子構造を系統的に予測することはできない。
タンパク質配列とリガンド分子グラフ入力のみを使用して、タンパク質-リガンド複合体構造を直接予測する計算手法であるneuroplexerを提案する。
NeuralPLexerは、結合複合体の3次元構造とその構造変化を原子分解能でサンプリングするために、深い生成モデルを採用している。
本モデルは,生体物理学的な制約と多スケールの幾何学的深層学習システムを組み合わせた拡散過程に基づき,残差レベル接触マップと重原子座標を階層的にサンプリングする。
NeuralPLexerは、タンパク質リガンドドッキングとフレキシブルな結合サイト構造回復のベンチマークにおける既存のすべての方法と比較して、最先端のパフォーマンスを実現している。
さらに、リガンドフリー状態とリガンドバウンド状態の両方のアンサンブルをサンプリングする特異性のため、NeuralPLexerは、大きなコンフォメーション変化を持つ2つの代表構造対(平均TM-score=0.93)と最近決定されたリガンド結合タンパク質(平均TM-score=0.89)のグローバルなタンパク質構造精度において、一貫してAlphaFold2を上回っている。
ケーススタディでは、予測されたコンフォメーション変異は、ヒトKRAS$^\textrm{G12C}$、ケトール酸還元酵素、精製GPCRなどの重要な標的の構造決定実験と一致していることが明らかとなった。
我々の研究は、データ駆動アプローチがタンパク質と小さな分子の構造的協調性を捉え、酵素や薬物分子などの設計を加速させる可能性を示唆している。
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