論文の概要: DEL-Dock: Molecular Docking-Enabled Modeling of DNA-Encoded Libraries

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2212.00136v1
• Date: Wed, 30 Nov 2022 22:00:24 GMT
• ステータス: 処理完了
• システム内更新日: 2022-12-02 17:24:49.648868
• Title: DEL-Dock: Molecular Docking-Enabled Modeling of DNA-Encoded Libraries
• Title（参考訳）: DEL-Dock:DNAエンコードライブラリーの分子ドッキング-許容モデリング
• Authors: Kirill Shmilovich, Benson Chen, Theofanis Karaletos, Mohammad M. Sultan
• Abstract要約: 我々は、リガンドベースの記述子とドッキングされたタンパク質-リガンド複合体の3次元空間情報を組み合わせた新しいパラダイムDEL-Dockを導入する。 本モデルでは,分子富化スコアを予測するために,DELカウントデータを効果的にデノベートできることを示す。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 1.290382979353427
• License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
• Abstract: DNA-Encoded Library (DEL) technology has enabled significant advances in hit identification by enabling efficient testing of combinatorially-generated molecular libraries. DEL screens measure protein binding affinity though sequencing reads of molecules tagged with unique DNA-barcodes that survive a series of selection experiments. Computational models have been deployed to learn the latent binding affinities that are correlated to the sequenced count data; however, this correlation is often obfuscated by various sources of noise introduced in its complicated data-generation process. In order to denoise DEL count data and screen for molecules with good binding affinity, computational models require the correct assumptions in their modeling structure to capture the correct signals underlying the data. Recent advances in DEL models have focused on probabilistic formulations of count data, but existing approaches have thus far been limited to only utilizing 2-D molecule-level representations. We introduce a new paradigm, DEL-Dock, that combines ligand-based descriptors with 3-D spatial information from docked protein-ligand complexes. 3-D spatial information allows our model to learn over the actual binding modality rather than using only structured-based information of the ligand. We show that our model is capable of effectively denoising DEL count data to predict molecule enrichment scores that are better correlated with experimental binding affinity measurements compared to prior works. Moreover, by learning over a collection of docked poses we demonstrate that our model, trained only on DEL data, implicitly learns to perform good docking pose selection without requiring external supervision from expensive-to-source protein crystal structures.
• Abstract（参考訳）: dnaエンコードライブラリ(del)技術は,コンビネータが生成する分子ライブラリの効率的なテストを可能にすることにより,ヒット識別の大幅な進歩を実現している。 DELスクリーンはタンパク質の結合親和性を測定するが、特定のDNAバーコードでタグ付けされた分子をシークエンシングする。 逐次カウントデータと相関する潜伏結合親和性を学ぶために計算モデルが展開されているが、この相関は複雑なデータ生成プロセスで導入された様々なノイズ源によって隠蔽されることが多い。 優れた結合親和性を持つ分子のDELカウントデータとスクリーンを識別するために、計算モデルは、データの背後にある正しい信号を取得するために、モデリング構造における正しい仮定を必要とする。 DELモデルの最近の進歩は、カウントデータの確率的定式化に焦点が当てられているが、既存のアプローチは2次元分子レベルの表現のみを利用することに限られている。 我々は、リガンドベースの記述子とドッキングされたタンパク質-リガンド複合体の3次元空間情報を組み合わせた新しいパラダイムDEL-Dockを導入する。 3次元空間情報により、リガンドの構造化情報のみを用いることよりも、実際の結合モードを学習することができる。 本モデルでは,DELカウントデータを効果的にデノベートして,実験結合親和性測定と従来よりも相関のよい分子富化スコアを予測できることが示されている。 さらにドッキングされたポーズの集合を学習することで、我々のモデルはDELデータのみに基づいて訓練され、高価なタンパク質結晶構造からの外部の監督を必要とせず、暗黙的にドッキングポーズの選択を行う。

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