論文の概要: Multi-objective generative AI for designing novel brain-targeting small molecules
- arxiv url: http://arxiv.org/abs/2407.00004v1
- Date: Tue, 16 Apr 2024 12:57:06 GMT
- ステータス: 処理完了
- システム内更新日: 2024-07-22 22:48:25.049846
- Title: Multi-objective generative AI for designing novel brain-targeting small molecules
- Title（参考訳）: 新規脳小分子設計のための多目的生成AI
- Authors: Ayush Noori, Iñaki Arango, William E. Byrd, Nada Amin,
- Abstract要約: 我々は多目的生成AIを用いて、薬物様のBBB透過性小分子を合成する。
具体的には,ドパミン受容体D2に対する結合親和性を予測した分子を計算的に合成する。
26,581個の新規および多種多様な小分子からなるライブラリーを設計し、高い予測されたBBB透過性と良好な予測された安全性および毒性プロファイルを有するヒットを含む。
- 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.20088541799100385
- License: http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/
- Abstract: The strict selectivity of the blood-brain barrier (BBB) represents one of the most formidable challenges to successful central nervous system (CNS) drug delivery. Computational methods to generate BBB permeable drugs in silico may be valuable tools in the CNS drug design pipeline. However, in real-world applications, BBB penetration alone is insufficient; rather, after transiting the BBB, molecules must bind to a specific target or receptor in the brain and must also be safe and non-toxic. To discover small molecules that concurrently satisfy these constraints, we use multi-objective generative AI to synthesize drug-like BBB-permeable small molecules. Specifically, we computationally synthesize molecules with predicted binding affinity against dopamine receptor D2, the primary target for many clinically effective antipsychotic drugs. After training several graph neural network-based property predictors, we adapt SyntheMol (Swanson et al., 2024), a recently developed Monte Carlo Tree Search-based algorithm for antibiotic design, to perform a multi-objective guided traversal over an easily synthesizable molecular space. We design a library of 26,581 novel and diverse small molecules containing hits with high predicted BBB permeability and favorable predicted safety and toxicity profiles, and that could readily be synthesized for experimental validation in the wet lab. We also validate top scoring molecules with molecular docking simulation against the D2 receptor and demonstrate predicted binding affinity on par with risperidone, a clinically prescribed D2-targeting antipsychotic. In the future, the SyntheMol-based computational approach described here may enable the discovery of novel neurotherapeutics for currently intractable disorders of the CNS.
- Abstract（参考訳）: 血液脳関門(BBB)の厳格な選択性は、中枢神経系(CNS)を成功させる上で最も困難な課題の1つである。
BBB透過性薬物をシリコで生成する計算手法は、CNSの医薬品設計パイプラインにおいて貴重なツールである可能性がある。
しかし、現実の応用では、BBBの浸透だけでは不十分であり、BBBを通過させた後、分子は脳内の特定の標的または受容体に結合し、また安全で非毒性でなければならない。
これらの制約を同時に満たす小さな分子を発見するために、多目的生成AIを用いて、薬物のようなBBB透過性の小さな分子を合成する。
具体的には,多くの臨床効果のある抗精神病薬の主要な標的であるドパミン受容体D2に対する結合親和性を予測した分子を計算的に合成する。
近年開発されたモンテカルロ木探索を用いた抗生物質設計アルゴリズムであるSyntheMol (Swanson et al , 2024) を応用し, 容易に合成可能な分子空間上で多目的誘導トラバーサルを行う。
26,581個の新規かつ多様な小分子からなるライブラリーを設計し、高い予測されたBBB透過性と良好な予測された安全性と毒性プロファイルを持ち、湿式実験室で実験的な検証のために容易に合成できることを示した。
また,D2受容体に対する分子ドッキングシミュレーションによるトップスコアリング分子の評価を行い,臨床的に規定されたD2標的抗精神病薬であるリスペリドンと同等の結合親和性を示した。
将来的には、SyntheMolベースの計算手法により、CNSの現在難治性障害に対する新しい神経療法の発見が可能となる可能性がある。
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