論文の概要: Accelerating Inhibitor Discovery for Multiple SARS-CoV-2 Targets with a Single, Sequence-Guided Deep Generative Framework

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2204.09042v1
• Date: Tue, 19 Apr 2022 17:59:46 GMT
• ステータス: 処理完了
• システム内更新日: 2022-04-20 13:37:01.937819
• Title: Accelerating Inhibitor Discovery for Multiple SARS-CoV-2 Targets with a Single, Sequence-Guided Deep Generative Framework
• Title（参考訳）: 複数のSARS-CoV-2ターゲットに対する単一シーケンス誘導深部生成フレームワークによるインヒビター探索の高速化
• Authors: Vijil Chenthamarakshan, Samuel C. Hoffman, C. David Owen, Petra Lukacik, Claire Strain-Damerell, Daren Fearon, Tika R. Malla, Anthony Tumber, Christopher J. Schofield, Helen M.E. Duyvesteyn, Wanwisa Dejnirattisai, Loic Carrique, Thomas S. Walter, Gavin R. Screaton, Tetiana Matviiuk, Aleksandra Mojsilovic, Jason Crain, Martin A. Walsh, David I. Stuart, Payel Das
• Abstract要約: 我々は、新規な薬物様阻害剤分子の発見に向けた、単一の深層生成機構の広範な有用性を実証する。 このフレームワークは、ターゲット認識設計を行うために、生成モデルから新規分子をターゲットシーケンス条件でサンプリングする。 最も強力なスパイクRBD阻害剤は、SARS-CoV-2変異株に対して幅広いスペクトル活性を有する稀な非共有結合型抗ウイルス剤として出現した。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 47.14853881703749
• License: http://arxiv.org/licenses/nonexclusive-distrib/1.0/
• Abstract: The COVID-19 pandemic has highlighted the urgency for developing more efficient molecular discovery pathways. As exhaustive exploration of the vast chemical space is infeasible, discovering novel inhibitor molecules for emerging drug-target proteins is challenging, particularly for targets with unknown structure or ligands. We demonstrate the broad utility of a single deep generative framework toward discovering novel drug-like inhibitor molecules against two distinct SARS-CoV-2 targets -- the main protease (Mpro) and the receptor binding domain (RBD) of the spike protein. To perform target-aware design, the framework employs a target sequence-conditioned sampling of novel molecules from a generative model. Micromolar-level in vitro inhibition was observed for two candidates (out of four synthesized) for each target. The most potent spike RBD inhibitor also emerged as a rare non-covalent antiviral with broad-spectrum activity against several SARS-CoV-2 variants in live virus neutralization assays. These results show a broadly deployable machine intelligence framework can accelerate hit discovery across different emerging drug-targets.
• Abstract（参考訳）: 新型コロナウイルスのパンデミックは、より効率的な分子発見経路を開発する緊急性を強調している。 広大な化学空間の徹底的な探索は不可能であるため、創薬標的タンパク質の新規な阻害剤分子の発見は困難である。 スパイクタンパク質の主プロテアーゼ (Mpro) と受容体結合ドメイン (RBD) の2つの異なるSARS-CoV-2標的に対する新規な薬物様阻害剤分子の発見に向けた1つの深部生成機構の有用性を実証する。 ターゲット認識設計を行うため、フレームワークは生成モデルから新規分子のターゲットシーケンス条件付サンプリングを用いる。 マイクロモルレベルインビトロ阻害は, 各標的に対する2つの候補(4種のうち)に対して観察された。 最も強力なスパイクRBD阻害剤は、生きたウイルス中和測定においてSARS-CoV-2変異株に対して幅広いスペクトル活性を有する稀な非共有結合抗ウイルス剤として出現した。 これらの結果は、幅広いデプロイ可能なマシンインテリジェンスフレームワークが、さまざまな新興ドラッグターゲットのヒット発見を加速することを示している。

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