論文の概要: ShEPhERD: Diffusing shape, electrostatics, and pharmacophores for bioisosteric drug design

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2411.04130v1
• Date: Tue, 22 Oct 2024 23:05:14 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2024-11-10 12:31:08.376395
• Title: ShEPhERD: Diffusing shape, electrostatics, and pharmacophores for bioisosteric drug design
• Title（参考訳）: ShEPhERD : 生体異方性医薬品設計のための形状,静電気,医薬品の拡散
• Authors: Keir Adams, Kento Abeywardane, Jenna Fromer, Connor W. Coley,
• Abstract要約: 医薬品設計において、既知の生物活性ヒットの生体異性体類似は、しばしば、形状、静電気、薬局類似度スコアリング機能を持つ化学ライブラリーを事実上スクリーニングすることによって識別される。 3次元分子構造上の結合分布とその相互作用プロファイルを学習する生成モデルが3次元相互作用を意識した化学設計を促進すると仮定する。 具体的には、ShEPhERDという3次元分子グラフとそれらの形状、静電ポテンシャル表面、および(方向)医薬泳動をガウスノイズから/から連続的に拡散・除去するSE(3)同変拡散モデルの設計を行う。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 12.447291301949997
• License:
• Abstract: Engineering molecules to exhibit precise 3D intermolecular interactions with their environment forms the basis of chemical design. In ligand-based drug design, bioisosteric analogues of known bioactive hits are often identified by virtually screening chemical libraries with shape, electrostatic, and pharmacophore similarity scoring functions. We instead hypothesize that a generative model which learns the joint distribution over 3D molecular structures and their interaction profiles may facilitate 3D interaction-aware chemical design. We specifically design ShEPhERD, an SE(3)-equivariant diffusion model which jointly diffuses/denoises 3D molecular graphs and representations of their shapes, electrostatic potential surfaces, and (directional) pharmacophores to/from Gaussian noise. Inspired by traditional ligand discovery, we compose 3D similarity scoring functions to assess ShEPhERD's ability to conditionally generate novel molecules with desired interaction profiles. We demonstrate ShEPhERD's potential for impact via exemplary drug design tasks including natural product ligand hopping, protein-blind bioactive hit diversification, and bioisosteric fragment merging.
• Abstract（参考訳）: 環境との正確な3次元分子間相互作用を示すエンジニアリング分子は、化学設計の基礎を形成する。 リガンドをベースとした薬物設計では、既知の生物活性ヒットの生体異性体アナログは、形状、静電気、薬局類似性のスコアリング機能を持つ化学ライブラリーを事実上スクリーニングすることで識別されることが多い。 その代わりに、3次元分子構造上の結合分布と相互作用プロファイルを学習する生成モデルが、3次元相互作用を意識した化学設計を促進するかもしれないという仮説を立てた。 具体的には、ShEPhERDという3次元分子グラフとそれらの形状、静電ポテンシャル表面、および(方向)医薬泳動をガウスノイズから/から連続的に拡散・除去するSE(3)同変拡散モデルの設計を行う。 従来の配位子発見に触発されて,ShEPhERDが所望の相互作用プロファイルを持つ新規分子を条件付きで生成する能力を評価するために,3次元類似度スコアリング関数を構成する。 天然物リガンドホッピング,タンパク質による生物活性ヒットの多様化,バイオ異性体フラグメントの融合など,模範的な薬物設計タスクを通じて,ShEPhERDの影響の可能性を示す。

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