論文の概要: SE(3)-Equivariant Ternary Complex Prediction Towards Target Protein Degradation

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2502.18875v1
• Date: Wed, 26 Feb 2025 06:33:24 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2025-02-27 14:58:27.561600
• Title: SE(3)-Equivariant Ternary Complex Prediction Towards Target Protein Degradation
• Title（参考訳）: 標的タンパク質の分解に向けたSE(3)-等変3次複合体予測
• Authors: Fanglei Xue, Meihan Zhang, Shuqi Li, Xinyu Gao, James A. Wohlschlegel, Wenbing Huang, Yi Yang, Weixian Deng,
• Abstract要約: 小さな分子によって誘導される標的タンパク質分解(TPD)は、薬物発見において急速に進化するモダリティとして現れている。 DeepTernaryは、第三次構造を直接エンドツーエンドで予測する、新しいディープラーニングベースのアプローチである。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 28.648225112411637
• License:
• Abstract: Targeted protein degradation (TPD) induced by small molecules has emerged as a rapidly evolving modality in drug discovery, targeting proteins traditionally considered "undruggable". Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) and molecular glue degraders (MGDs) are the primary small molecules that induce TPD. Both types of molecules form a ternary complex linking an E3 ligase with a target protein, a crucial step for drug discovery. While significant advances have been made in binary structure prediction for proteins and small molecules, ternary structure prediction remains challenging due to obscure interaction mechanisms and insufficient training data. Traditional methods relying on manually assigned rules perform poorly and are computationally demanding due to extensive random sampling. In this work, we introduce DeepTernary, a novel deep learning-based approach that directly predicts ternary structures in an end-to-end manner using an encoder-decoder architecture. DeepTernary leverages an SE(3)-equivariant graph neural network (GNN) with both intra-graph and ternary inter-graph attention mechanisms to capture intricate ternary interactions from our collected high-quality training dataset, TernaryDB. The proposed query-based Pocket Points Decoder extracts the 3D structure of the final binding ternary complex from learned ternary embeddings, demonstrating state-of-the-art accuracy and speed in existing PROTAC benchmarks without prior knowledge from known PROTACs. It also achieves notable accuracy on the more challenging MGD benchmark under the blind docking protocol. Remarkably, our experiments reveal that the buried surface area calculated from predicted structures correlates with experimentally obtained degradation potency-related metrics. Consequently, DeepTernary shows potential in effectively assisting and accelerating the development of TPDs for previously undruggable targets.
• Abstract（参考訳）: 小さな分子によって誘導される標的タンパク質分解(TPD)は、薬物発見において急速に進化するモダリティとして現れ、伝統的に「分解不能」なタンパク質を標的にしている。 プロテオリシス標的キメラ(PROTACs)と分子接着剤分解剤(MGDs)は、PDを誘導する主要な小分子である。 どちらのタイプの分子も、E3リガーゼと標的タンパク質を結合する三次複合体を形成する。 タンパク質や小分子のバイナリ構造予測には大きな進歩があったが、不明瞭な相互作用機構と不十分なトレーニングデータのために3次構造予測は依然として困難である。 手動で割り当てられたルールに依存する従来の手法は、広範囲なランダムサンプリングのため、性能が悪く、計算的に要求される。 本稿では,エンコーダ・デコーダアーキテクチャを用いて3次構造を直接エンドツーエンドに予測する,新しいディープラーニングベースのアプローチであるDeepTernaryを紹介する。 DeepTernaryは、SE(3)-同変グラフニューラルネットワーク(GNN)と、グラフ内およびグラフ間注意機構を併用して、収集した高品質なトレーニングデータセットであるTernaryDBから、複雑な3次相互作用をキャプチャする。 The proposed query-based Pocket Points Decoder extracts the 3D structure of the final binding ternary complex from learned ternary embeddeds, demonstrate the state-of-the-art accuracy and speed in existing PROTAC benchmarks without without earlier knowledge from PROTACs。 また、ブラインドドッキングプロトコルの下では、より困難なMGDベンチマークでも顕著な精度を実現している。 また, 本実験により, 予測構造から算出した埋没面面積は, 実験により得られた劣化能力関連指標と相関することがわかった。 その結果、DeepTernaryは、それまでのドラッグ不可能なターゲットのためのPDの開発を効果的に支援し、加速する可能性を示している。

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