論文の概要: Generative molecule evolution using 3D pharmacophore for efficient Structure-Based Drug Design

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2507.20130v1
• Date: Sun, 27 Jul 2025 04:58:11 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2025-07-29 16:23:57.060281
• Title: Generative molecule evolution using 3D pharmacophore for efficient Structure-Based Drug Design
• Title（参考訳）: 効率的な構造に基づく医薬品設計のための3次元薬理泳動を用いた創製分子の進化
• Authors: Yi He, Ailun Wang, Zhi Wang, Yu Liu, Xingyuan Xu, Wen Yan,
• Abstract要約: 我々は、数十億の小さな分子データセットと乏しいタンパク質-リガンド複合体データセットのギャップを埋めるMEVOという進化的フレームワークを提案する。 MEVOは, 潜伏空間における分子表現のための高忠実度VQ-VAE, 薬理泳動誘導分子生成のための拡散モデル, 分子最適化のためのポケットアウェア進化戦略の3つの重要な構成要素から構成される。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 8.652951659846838
• License: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
• Abstract: Recent advances in generative models, particularly diffusion and auto-regressive models, have revolutionized fields like computer vision and natural language processing. However, their application to structure-based drug design (SBDD) remains limited due to critical data constraints. To address the limitation of training data for models targeting SBDD tasks, we propose an evolutionary framework named MEVO, which bridges the gap between billion-scale small molecule dataset and the scarce protein-ligand complex dataset, and effectively increase the abundance of training data for generative SBDD models. MEVO is composed of three key components: a high-fidelity VQ-VAE for molecule representation in latent space, a diffusion model for pharmacophore-guided molecule generation, and a pocket-aware evolutionary strategy for molecule optimization with physics-based scoring function. This framework efficiently generate high-affinity binders for various protein targets, validated with predicted binding affinities using free energy perturbation (FEP) methods. In addition, we showcase the capability of MEVO in designing potent inhibitors to KRAS$^{\textrm{G12D}}$, a challenging target in cancer therapeutics, with similar affinity to the known highly active inhibitor evaluated by FEP calculations. With high versatility and generalizability, MEVO offers an effective and data-efficient model for various tasks in structure-based ligand design.
• Abstract（参考訳）: 生成モデル、特に拡散モデルと自己回帰モデルにおける最近の進歩は、コンピュータビジョンや自然言語処理といった分野に革命をもたらした。 しかしながら、それらの構造に基づく薬物設計(SBDD)への応用は、重要なデータ制約のために制限されている。 SBDDタスクを対象とするモデルのトレーニングデータの制限を解決するため,10億規模の小分子データセットとタンパク質-リガンド複合体データセットとのギャップを埋めるMEVOという進化的フレームワークを提案し,生成型SBDDモデルのトレーニングデータの豊富さを効果的に向上させる。 MEVOは, 潜伏空間における分子表現のための高忠実度VQ-VAE, 薬効誘導分子生成のための拡散モデル, 物理に基づく評価関数を用いた分子最適化のためのポケットアウェア進化戦略の3つの重要な構成要素から構成される。 このフレームワークは、様々なタンパク質標的に対する高親和性バインダーを効率的に生成し、自由エネルギー摂動(FEP)法を用いて予測された結合親和性で検証する。 さらに, 癌治療の課題であるKRAS$^{\textrm{G12D}}$に対する強力な阻害剤の設計におけるMEVOの有用性について述べる。 高汎用性と一般化性により、MEVOは構造ベースリガンド設計における様々なタスクに対して効率的かつデータ効率のよいモデルを提供する。

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