論文の概要: PILOT: Equivariant diffusion for pocket conditioned de novo ligand generation with multi-objective guidance via importance sampling
- arxiv url: http://arxiv.org/abs/2405.14925v1
- Date: Thu, 23 May 2024 17:58:28 GMT
- ステータス: 処理完了
- システム内更新日: 2024-05-27 19:37:06.272753
- Title: PILOT: Equivariant diffusion for pocket conditioned de novo ligand generation with multi-objective guidance via importance sampling
- Title（参考訳）: PILOT: 重要サンプリングによる多目的誘導によるポケットコンディショニングド・ノボ配位子生成の同変拡散
- Authors: Julian Cremer, Tuan Le, Frank Noé, Djork-Arné Clevert, Kristof T. Schütt,
- Abstract要約: 等変拡散モデル PILOT を用いて,$textitde novo$ で 3次元リガンド構造を生成するためのシリカ内アプローチを提案する。
その多目的的重要度サンプリング戦略は、モデルが望ましい特性を示す分子に向けられるよう設計されている。
我々はPILOTを用いて、Kinodata-3Dデータセットから未確認タンパク質ポケットの新しいメトリクスを生成する。
- 参考スコア（独自算出の注目度）: 8.619610909783441
- License: http://arxiv.org/licenses/nonexclusive-distrib/1.0/
- Abstract: The generation of ligands that both are tailored to a given protein pocket and exhibit a range of desired chemical properties is a major challenge in structure-based drug design. Here, we propose an in-silico approach for the $\textit{de novo}$ generation of 3D ligand structures using the equivariant diffusion model PILOT, combining pocket conditioning with a large-scale pre-training and property guidance. Its multi-objective trajectory-based importance sampling strategy is designed to direct the model towards molecules that not only exhibit desired characteristics such as increased binding affinity for a given protein pocket but also maintains high synthetic accessibility. This ensures the practicality of sampled molecules, thus maximizing their potential for the drug discovery pipeline. PILOT significantly outperforms existing methods across various metrics on the common benchmark dataset CrossDocked2020. Moreover, we employ PILOT to generate novel ligands for unseen protein pockets from the Kinodata-3D dataset, which encompasses a substantial portion of the human kinome. The generated structures exhibit predicted $IC_{50}$ values indicative of potent biological activity, which highlights the potential of PILOT as a powerful tool for structure-based drug design.
- Abstract（参考訳）: どちらのリガンドも与えられたタンパク質ポケットに適合し、様々な化学的性質を示すリガンドの生成は、構造に基づく薬物設計において大きな課題である。
そこで本研究では,同変拡散モデル PILOT を用いた3次元リガンド構造の生成に,ポケットコンディショニングと大規模事前学習とプロパティガイダンスを組み合わせた,シリコン内アプローチを提案する。
その多目的軌道に基づく重要サンプリング戦略は、与えられたタンパク質ポケットへの結合親和性の増加など、所望の特性を示すだけでなく、高い合成アクセシビリティも維持できる分子にモデルを向けるよう設計されている。
これにより、サンプル分子の実用性が保証され、薬物発見パイプラインの可能性を最大化する。
PILOTは、共通のベンチマークデータセットであるCrossDocked2020において、さまざまなメトリクスで既存のメソッドよりも大幅に優れています。
さらに,PILOTを用いて,ヒトのキノームの大部分を包含するKinodata-3Dデータセットから,未知のタンパク質ポケットの新規リガンドを生成する。
生成された構造は、強力な生物活性を示すIC_{50}$の予測値を示しており、PILOTが構造に基づく薬物設計の強力なツールとしての可能性を強調している。
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