論文の概要: Discontinuous Epitope Fragments as Sufficient Target Templates for Efficient Binder Design
- arxiv url: http://arxiv.org/abs/2509.25479v2
- Date: Wed, 01 Oct 2025 20:52:17 GMT
- ステータス: 翻訳完了
- システム内更新日: 2025-10-03 12:04:55.862861
- Title: Discontinuous Epitope Fragments as Sufficient Target Templates for Efficient Binder Design
- Title（参考訳）: 効率的なバインダー設計のための目標テンプレートとしての不連続エピトープフラグメント
- Authors: Zhenfeng Deng, Ruijie Hou, Ningrui Xie, Mike Tyers, Michał Koziarski,
- Abstract要約: タンパク質折り畳みニューラルネットワーク(PFNN)は、局所的な相互作用を優先し、グローバルな折り畳み性に制限された感度を示す。
結合部位を囲む不連続な表面残基のみを保持する進化のみの戦略を提案する。
このアプローチは、シリコの成功率を最大80%向上させ、成功設計当たりの平均時間を最大40倍に削減する。
- 参考スコア（独自算出の注目度）: 1.1456641518435935
- License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
- Abstract: Recent advances in structure-based protein design have accelerated de novo binder generation, yet interfaces on large domains or spanning multiple domains remain challenging due to high computational cost and declining success with increasing target size. We hypothesized that protein folding neural networks (PFNNs) operate in a ``local-first'' manner, prioritizing local interactions while displaying limited sensitivity to global foldability. Guided by this hypothesis, we propose an epitope-only strategy that retains only the discontinuous surface residues surrounding the binding site. Compared to intact-domain workflows, this approach improves in silico success rates by up to 80% and reduces the average time per successful design by up to forty-fold, enabling binder design against previously intractable targets such as ClpP and ALS3. Building on this foundation, we further developed a tailored pipeline that incorporates a Monte Carlo-based evolution step to overcome local minima and a position-specific biased inverse folding step to refine sequence patterns. Together, these advances not only establish a generalizable framework for efficient binder design against structurally large and otherwise inaccessible targets, but also support the broader ``local-first'' hypothesis as a guiding principle for PFNN-based design.
- Abstract（参考訳）: 構造に基づくタンパク質設計の最近の進歩は、デノボ結合体の生成を加速させているが、大きなドメインや複数のドメインにまたがるインターフェースは、高い計算コストとターゲットサイズの増加による成功率の低下により、依然として困難である。
タンパク質折り畳みニューラルネットワーク(PFNN)は,局所的な相互作用を優先し,グローバルな折りたたみ性に限定した感度を示す。
この仮説によって導かれたエピトープのみの戦略は、結合部位を囲む不連続な表面残基のみを保持する。
永続的なドメインワークフローと比較して、このアプローチは、サイコの成功率を最大80%改善し、成功設計当たりの平均時間を最大40倍に削減し、ClpPやALS3といった従来難しかったターゲットに対するバインダー設計を可能にした。
この基盤を基盤として,モンテカルロをベースとした進化段階を組込み,局所最小値と位置特異的な逆折り畳みステップを克服し,シーケンスパターンを洗練するための調整パイプラインを更に構築した。
これらの進歩は、構造的に大きく、アクセス不能なターゲットに対して効率的なバインダー設計のための一般化可能なフレームワークを確立するだけでなく、PFNNベースの設計の指針として、より広い「ローカルファースト」仮説を支持している。
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