論文の概要: Decoding the dark proteome: Deep learning-enabled discovery of druggable enzymes in Wuchereria bancrofti

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2510.07337v1
• Date: Tue, 07 Oct 2025 08:20:11 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2025-10-10 17:54:14.622276
• Title: Decoding the dark proteome: Deep learning-enabled discovery of druggable enzymes in Wuchereria bancrofti
• Title（参考訳）: 暗黒プロテオームのデコード:Wuchereria bancroftiにおける深層学習による薬剤性酵素の発見
• Authors: Shawnak Shivakumar, Jefferson Hernandez,
• Abstract要約: Wuchereria bancroftiは、39か国で3600万人以上のサービスを停止し、6億7700万人が危険にさらされている。 薬物発見の大きなボトルネックは、W. bancroftiダークプロテオームの90%以上が機能アノテーションがないことである。 W. bancroftiの無注釈の酸配列データを、正確な4レベル酵素委員会(EC)番号と薬物候補に変換する新しい計算パイプラインを提案する。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.9558392439655014
• License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
• Abstract: Wuchereria bancrofti, the parasitic roundworm responsible for lymphatic filariasis, permanently disables over 36 million people and places 657 million at risk across 39 countries. A major bottleneck for drug discovery is the lack of functional annotation for more than 90 percent of the W. bancrofti dark proteome, leaving many potential targets unidentified. In this work, we present a novel computational pipeline that converts W. bancrofti's unannotated amino acid sequence data into precise four-level Enzyme Commission (EC) numbers and drug candidates. We utilized a DEtection TRansformer to estimate the probability of enzymatic function, fine-tuned a hierarchical nearest neighbor EC predictor on 4,476 labeled parasite proteins, and applied rejection sampling to retain only four-level EC classifications at 100 percent confidence. This pipeline assigned precise EC numbers to 14,772 previously uncharacterized proteins and discovered 543 EC classes not previously known in W. bancrofti. A qualitative triage emphasizing parasite-specific targets, chemical tractability, biochemical importance, and biological plausibility prioritized six enzymes across five separate strategies: anti-Wolbachia cell-wall inhibition, proteolysis blockade, transmission disruption, purinergic immune interference, and cGMP-signaling destabilization. We curated a 43-compound library from ChEMBL and BindingDB and co-folded across multiple protein conformers with Boltz-2. All six targets exhibited at least moderately strong predicted binding affinities below 1 micromolar, with moenomycin analogs against peptidoglycan glycosyltransferase and NTPase inhibitors showing promising nanomolar hits and well-defined binding pockets. While experimental validation remains essential, our results provide the first large-scale functional map of the W. bancrofti dark proteome and accelerate early-stage drug development for the species.
• Abstract（参考訳）: Wuchereria bancroftiは寄生虫で、リンパ性フィラリア症の原因となっている。 薬物発見の大きなボトルネックは、W. bancroftiダークプロテオームの90%以上に対する機能的アノテーションの欠如であり、多くの潜在的な標的は未同定のままである。 本稿では,W. bancroftiの未注釈アミノ酸配列データを,正確な4レベル酵素委員会(EC)番号と薬物候補に変換する新しい計算パイプラインを提案する。 検出TRansformerを用いて酵素機能の確率を推定し,4,476のラベル付き寄生虫タンパク質に隣接した階層型EC予測器を微調整し,4レベルEC分類のみを100%の信頼性で保持するために拒絶サンプリングを適用した。 このパイプラインは正確なEC番号を14,772個に割り当て、W. bancroftiでは知られていない543個のECクラスを発見した。 寄生虫特異的な標的, 化学的トラクタビリティ, 生化学的重要性, 生物学的プラウザビリティを重視した定性トリアージは, 抗Wolbachia細胞壁阻害, プロテオリシス阻害, 伝達障害, プリン作動性免疫免疫障害, cGMPシグナルの不安定化の5つの戦略で6つの酵素を優先した。 筆者らはChEMBLおよびBindingDBから43種類のライブラリを培養し,Boltz-2と共用した。 6つの標的はいずれも1マイクロモル以下の少なくとも中程度の強い結合親和性を示し、モエノマイシン類縁体はペプチドグリカングリコシルトランスフェラーゼ、NTPase阻害剤は有望なナノモルのヒットとよく定義された結合ポケットを示した。 実験的な検証は依然として不可欠であるが,本研究は,W. bancroftiダークプロテオームの大規模機能マップを初めて提供し,早期の医薬品開発を加速させるものである。

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