論文の概要: From In Silico to In Vitro: Evaluating Molecule Generative Models for Hit Generation

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2512.22031v1
• Date: Fri, 26 Dec 2025 14:02:59 GMT
• ステータス: 情報取得中
• システム内更新日: 2025-12-29 11:56:03.362883
• Title: From In Silico to In Vitro: Evaluating Molecule Generative Models for Hit Generation
• Title（参考訳）: In SilicoからIn Vitro: ヒット生成のための分子生成モデルの評価
• Authors: Nagham Osman, Vittorio Lembo, Giovanni Bottegoni, Laura Toni,
• Abstract要約: 我々は、生成モデルがパイプラインの1つのステップ、ヒットライクな分子生成を置き換えることができるかどうかを検討する。 具体的には、このようなモデルがヒットライクな分子を生成するための訓練が可能かどうかを調べ、従来のヒット識別を直接組み込むか、あるいは置き換えることもできるか検討する。 以上の結果から, これらのモデルにより, 複数の標的にまたがる有効, 多様性, 生物学的に関連のある化合物を生成できることが示唆された。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 1.7744342894757368
• License:
• Abstract: Hit identification is a critical yet resource-intensive step in the drug discovery pipeline, traditionally relying on high-throughput screening of large compound libraries. Despite advancements in virtual screening, these methods remain time-consuming and costly. Recent progress in deep learning has enabled the development of generative models capable of learning complex molecular representations and generating novel compounds de novo. However, using ML to replace the entire drug-discovery pipeline is highly challenging. In this work, we rather investigate whether generative models can replace one step of the pipeline: hit-like molecule generation. To the best of our knowledge, this is the first study to explicitly frame hit-like molecule generation as a standalone task and empirically test whether generative models can directly support this stage of the drug discovery pipeline. Specifically, we investigate if such models can be trained to generate hit-like molecules, enabling direct incorporation into, or even substitution of, traditional hit identification workflows. We propose an evaluation framework tailored to this task, integrating physicochemical, structural, and bioactivity-related criteria within a multi-stage filtering pipeline that defines the hit-like chemical space. Two autoregressive and one diffusion-based generative models were benchmarked across various datasets and training settings, with outputs assessed using standard metrics and target-specific docking scores. Our results show that these models can generate valid, diverse, and biologically relevant compounds across multiple targets, with a few selected GSK-3$β$ hits synthesized and confirmed active in vitro. We also identify key limitations in current evaluation metrics and available training data.
• Abstract（参考訳）: ヒット同定は、薬物発見パイプラインにおいて重要なもののリソース集約的なステップであり、伝統的に大規模な複合ライブラリの高スループットスクリーニングに依存している。 仮想スクリーニングの進歩にもかかわらず、これらの手法は時間と費用がかかるままである。 近年のディープラーニングの進歩により、複雑な分子表現を学習し、新しい化合物をデノボで生成できる生成モデルの開発が可能となった。 しかし、薬物発見パイプライン全体をMLで置き換えることは極めて困難である。 本研究では, 生成モデルがパイプラインの一段階, ヒットライクな分子生成に取って代わるかどうかを検討する。 我々の知る限りでは、この研究は、ヒットライクな分子生成をスタンドアロンのタスクとして明示的にフレーム化し、生成モデルが創薬パイプラインのこの段階を直接サポートできるかどうかを実証的に検証する最初の研究である。 具体的には、このようなモデルがヒットのような分子を生成するように訓練され、従来のヒット識別ワークフローへの直接の組み入れや置換が可能かどうかを検討する。 本研究は, 物理化学的, 構造的, 生物活性に関する基準を多段階フィルタリングパイプラインに統合し, ヒッチライクな化学空間を定義した評価フレームワークを提案する。 2つの自己回帰モデルと1つの拡散ベースの生成モデルが、さまざまなデータセットとトレーニング設定にわたってベンチマークされ、標準メトリクスとターゲット固有のドッキングスコアを使用して出力が評価された。 以上の結果から, これらのモデルにより, 複数の標的にまたがる有効, 多様性, 生物学的に関連のある化合物が生成でき, GSK-3$β$のヒットがin vitroで合成され, 確認された。 また、現在の評価指標と利用可能なトレーニングデータにおける重要な制限を特定します。

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