論文の概要: Predicting Activity Cliffs for Autonomous Medicinal Chemistry

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2604.07560v1
• Date: Wed, 08 Apr 2026 20:02:17 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2026-04-10 18:34:05.538253
• Title: Predicting Activity Cliffs for Autonomous Medicinal Chemistry
• Title（参考訳）: 自律的な医薬化学のための予測活性クリフ
• Abstract要約: 活動崖予測は、計算医学化学における永続的な課題である。 この研究は、小さな修正が、どの位置で、結果の変化の最も高い確率を示すかという、同義的な定義に焦点を当てている。 位置レベルの感度は、6つのタンパク質ファミリーにまたがる50個のChEMBLターゲットから2500万個の一致した分子対を用いて計算される。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.0
• License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
• Abstract: Activity cliff prediction - identifying positions where small structural changes cause large potency shifts - has been a persistent challenge in computational medicinal chemistry. This work focuses on a parsimonious definition: which small modifications, at which positions, confer the highest probability of an outcome change. Position-level sensitivity is calculated using 25 million matched molecular pairs from 50 ChEMBL targets across six protein families, revealing that two questions have fundamentally different answers. "Which positions vary most?" is answered by scaffold size alone (NDCG@3 = 0.966), requiring no machine learning. "Which are true activity cliffs?" - where small modifications cause disproportionately large effects, as captured by SALI normalization - requires an 11-feature model with 3D pharmacophore context (NDCG@3 = 0.910 vs. 0.839 random), generalizing across all six protein families, novel scaffolds (0.913), and temporal splits (0.878). The model identifies the cliff-prone position first 53% of the time (vs. 27% random - 2x lift), reducing positions a chemist must explore from 3.1 to 2.1 - a 31% reduction in first-round experiments. Predicting which modification to make is not tractable from structure alone (Spearman 0.268, collapsing to -0.31 on novel scaffolds). The system is released as open-source code and an interactive webapp.
• Abstract（参考訳）: 活動崖予測 - 小さな構造変化が大きな機能シフトを引き起こす位置を特定することは、計算医学化学において永続的な課題である。 この研究は、小さな修正が、どの位置で、結果の変化の最も高い確率を示すかという、同義的な定義に焦点を当てている。 位置レベルの感度は、6つのタンパク質ファミリーにわたる50個のChEMBLターゲットから2500万個の一致した分子対を用いて計算され、2つの質問が根本的に異なる答えを持つことが明らかになった。 「位置は多様か?」は足場の大きさだけで答えられる(NDCG@3 = 0.966)が、機械学習は不要である。 小さな変化がSALIの正常化によって不均等に大きな影響をもたらす場合、NDCG@3 = 0.910 vs. 0.839ランダム)による11機能モデルが必要となり、6つのタンパク質ファミリー、新しい足場(0.913)、時間分割(0.878)が一般化された。 このモデルは、最初の53%(vs.27%ランダム - 2xリフト)の崖の起点の位置を特定し、化学者が3.1から2.1まで探索しなければならない位置を3.1%削減する。 どの変更を行うかは、構造だけでは予測できない(Spearman 0.268、新しい足場で-0.31に崩壊)。 このシステムはオープンソースコードとインタラクティブなWebアプリケーションとしてリリースされている。

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