論文の概要: Computational Design and Experimental Validation of Photoactive PARP1 Inhibitors
- arxiv url: http://arxiv.org/abs/2604.24634v1
- Date: Mon, 27 Apr 2026 16:03:45 GMT
- ステータス: 翻訳完了
- システム内更新日: 2026-04-28 17:12:08.135661
- Title: Computational Design and Experimental Validation of Photoactive PARP1 Inhibitors
- Title（参考訳）: 光活性PARP1阻害剤の計算設計と実験的検証
- Authors: Simon Axelrod, Miroslav Kašpar, Kristýna Jelínková, Markéta Šmídková, Erika Bartůňková, Sille Štěpánová, Eugene Shakhnovich, Václav Kašička, Martin Dračínský, Zlatko Janeba, Rafael Gómez-Bombarelli,
- Abstract要約: 光によって活性化される薬物は、既存の治療法が深刻な副作用を持つ局所的な疾患を治療するための有望な方法である。
そこで我々は,ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ1(PARP1)がん標的の光活性阻害に期待できる候補のセットを見つけるために,手法を用いた。
- 参考スコア（独自算出の注目度）: 2.2911874889696775
- License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
- Abstract: Light-activated drugs are a promising way to treat localized diseases for which existing treatments have severe side effects. However, their development is complicated by the set of photophysical and biological properties that must be simultaneously optimized. Here we used computational techniques to find a set of promising candidates for the photoactive inhibition of the poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) cancer target. Using our recently developed methods based on atomistic simulation and machine learning (ML), we screened a set of 5 million hypothetical photoactive ligands. Our workflow used protein-ligand docking to identify candidates with differential PARP1 binding under light and dark conditions; ML force fields and quantum chemistry calculations to predict p$K_\mathrm{a}$, absorption spectra, and thermal half-lives; graph-based surrogate models to screen additional compounds; excited-state nonadiabatic dynamics with ML force fields to estimate quantum yields; and free energy perturbation (FEP) to refine binding predictions. From these predictions, we prioritized a small set of synthetically feasible candidates expected to have red-shifted absorption spectra, thermal half-lives on the order of seconds to minutes, and isomer-dependent PARP1 binding under visible-light control. We synthesized 10 candidates and experimentally characterized their photobehavior and PARP1 inhibition constants. Among the validated compounds, \textbf{1} showed a 15-fold increase in inhibition of PARP1 upon green-light irradiation at 519 nm (208.8 $\pm$ 28.3 $μ$M vs 14.4 $\pm$ 1.9 $μ$M). These results validate the computation-guided screening strategy for identifying red-shifted PARP1 photoinhibitors, while also underscoring current limitations such as rapid thermal relaxation in aqueous media.
- Abstract（参考訳）: 光によって活性化される薬物は、既存の治療法が深刻な副作用を持つ局所的な疾患を治療するための有望な方法である。
しかし、それらの開発は、同時に最適化されなければならない光物理的および生物学的性質の集合によって複雑である。
そこで我々は計算手法を用いて,ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ1(PARP1)がん標的の光活性阻害に期待できる候補を探索した。
最近開発された原子論的シミュレーションと機械学習(ML)に基づく手法を用いて,500万個の仮説的光活性リガンドをスクリーニングした。
光と暗条件下でのPARP1結合候補の同定にはタンパク質リガンドドッキング,p$K_\mathrm{a}$,吸収スペクトルおよび熱半減期予測のためのML力場と量子化学計算,追加化合物をスクリーニングするためのグラフベースサロゲートモデル,量子収率を推定するためのML力場を用いた励起状態非線形力学,結合予測を洗練するための自由エネルギー摂動(FEP)を用いた。
これらの予測から,赤方偏光スペクトル,熱半減期を数秒から数分に設定し,可視光下での異性体依存性PARP1結合を優先した。
10の候補を合成し,その光挙動およびPARP1阻害定数を実験的に評価した。
検証された化合物のうち、 \textbf{1} は 519 nm (208.8 $\pm$ 28.3 $μ$M 対 14.4 $\pm$ 1.9 $μ$M) で PARP1 の15倍の抑制効果を示した。
これらの結果は,赤方偏移PARP1光インヒビターを同定するための計算誘導スクリーニング戦略を検証するとともに,水性媒体の急激な熱緩和などの現在の限界も強調する。
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