論文の概要: AnnotateMissense: a genome-wide annotation and benchmarking framework for missense pathogenicity prediction

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2605.24520v1
• Date: Sat, 23 May 2026 11:15:53 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2026-05-26 19:50:18.158081
• Title: AnnotateMissense: a genome-wide annotation and benchmarking framework for missense pathogenicity prediction
• Title（参考訳）: AnnotateMissense:ミスセンス病原性予測のためのゲノムワイドアノテーションおよびベンチマークフレームワーク
• Authors: Muhammad Muneeb, David B. Ascher,
• Abstract要約: AnnotateMissenseは、ミスセンス変異解釈のためのスケーラブルなアノテーション、ベンチマーク、ゲノムワイド予測フレームワークである。 dbNSFP v5.1由来のhg38ミスセンス変異体をANNOVARアノテーション、転写/タンパク質記述子、AlphaMissenseスコア、ESM由来の特徴、保存測定値、人口頻度変数、確立された病原性予測因子、工学化されたアミノ酸/コドン標識特徴と統合する。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.0
• License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
• Abstract: Missense variant interpretation remains challenging because pathogenicity depends on heterogeneous evidence from population frequency, evolutionary conservation, transcript context, amino acid substitution severity, prior pathogenicity predictors and protein-language-model-derived features. We present AnnotateMissense, a scalable annotation, benchmarking and genome-wide prediction framework for missense variant interpretation. AnnotateMissense integrates hg38 missense variants derived from dbNSFP v5.1 with ANNOVAR annotations, dbNSFP transcript/protein descriptors, AlphaMissense scores, ESM-derived features, conservation metrics, population-frequency variables, established pathogenicity predictors and engineered amino acid/codon-context features. Using 132,714 ClinVar-labelled missense variants, we benchmarked machine-learning and deep-learning models under controlled feature configurations. The full 303-feature benchmark set achieved the strongest performance with XGBoost, reaching mean MCC = 0.9411 and ROC-AUC = 0.9950 across stratified five-fold cross-validation. Restricted naive and location-oriented feature sets achieved lower best MCC values of 0.4989 and 0.5113, respectively. Circularity-controlled ablations showed that removing prior-predictor, population-frequency and clinically overlapping evidence reduced performance, whereas excluding AlphaMissense and ESM-derived features alone had minimal effect. Temporal ClinVar validation on newly observed pathogenic/benign variants achieved MCC = 0.7613, accuracy = 0.8798 and F1-score = 0.8750. The final model was applied to 90,643,830 hg38 missense variants to generate AnnotateMissense pathogenicity scores and binary prediction labels. Code and outputs are available at https://github.com/MuhammadMuneeb007/CAGI7_Annotate_All_Missense and https://doi.org/10.5281/zenodo.19981867.
• Abstract（参考訳）: 病原性は、集団頻度、進化保存、転写コンテキスト、アミノ酸置換の重症度、先行病原性予測因子、タンパク質言語由来の特徴など、異質な証拠に依存しているため、未分化の解釈は依然として困難である。 提案するAnnotateMissenseは、スケーラブルなアノテーション、ベンチマーク、ミスセンス変異解釈のためのゲノムワイド予測フレームワークである。 AnnotateMissenseは、dbNSFP v5.1から派生したhg38ミスセンス変異体を、ANNOVARアノテーション、dbNSFP転写/タンパク質記述子、AlphaMissenseスコア、ESM由来の特徴、保存指標、集団変数変数、確立された病原性予測子、エンジニア付きアミノ酸/コドンコンテキスト特徴と統合する。 132,714個のClinVarラベリングミスセンスモデルを用いて、制御された特徴構成の下で機械学習モデルとディープラーニングモデルをベンチマークした。 フル303機能ベンチマークセットはXGBoostで最強のパフォーマンスを達成し、階層化された5倍のクロスバリデーションで平均MCC = 0.9411、ROC-AUC = 0.9950に達した。 制限されたナイーブと位置指向の特徴セットはそれぞれ0.4989と0.5113の最も低いMCC値を得た。 サーキュラリティコントロールによるアブリゲーションでは, 事前予測, 人口頻度, 臨床上重複する証拠の除去が性能を低下させる一方, AlphaMissense と ESM 由来の特徴を除くと, 効果は最小であった。 MCC = 0.7613、精度 = 0.8798、F1スコア = 0.8750 に達した。 最終モデルは90,643,830 hg38のミスセンス変種に適用され、AnnotateMissense病原性スコアとバイナリ予測ラベルを生成する。 コードと出力はhttps://github.com/MuhammadMuneeb007/CAGI7_Annotate_All_Missenseとhttps://doi.org/10.5281/zenodo.19981867で入手できる。

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