論文の概要: DBMol: Design of High-Affinity, Target-Specific Small Molecules through Structure Prediction Models

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2607.19237v1
• Date: Tue, 21 Jul 2026 16:07:07 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2026-07-22 19:05:05.485445
• Title: DBMol: Design of High-Affinity, Target-Specific Small Molecules through Structure Prediction Models
• Title（参考訳）: DBMol:構造予測モデルによる高親和性ターゲット特異小分子の設計
• Authors: Yiming Qin, Kai Yi, Miruna Cretu, Sjors H. W. Scheres, Pietro Liò, Pascal Frossard,
• Abstract要約: 小分子は承認された治療の大きな部分を占める。 構造予測の最近の進歩は、正確な生体分子相互作用予測を可能にする。 我々はDBMolを紹介した。DBMolはデノボ小分子設計のための新しい構造誘導フレームワークである。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 45.51018046127832
• License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
• Abstract: Designing small molecule ligands that bind with high affinity to specific protein pockets is a fundamental goal in drug discovery, as small molecules constitute a major fraction of approved therapeutics. Recent breakthroughs in structure prediction, such as AlphaFold-3 and Boltz-2, enable accurate biomolecular interaction prediction and show promise as foundation models for downstream tasks, including binding affinity prediction. We propose to leverage these models and introduce DBMol, a new structure predictor-guided framework for de novo small molecule design. DBMol formulates an alternating optimization and projection process. In the optimization stage, DBMol starts from an initial molecule and uses gradient-based optimization to improve pocket-specific interactions and predicted binding affinity using a structure prediction model. In the projection stage, a flow-matching model maps the optimized molecular graph to discrete and chemically valid molecules. Experiments show that DBMol effectively optimizes the Boltz-2 affinity proxy and generates molecules with strong predicted affinity and specificity under Boltz-2 evaluation. To reduce self-confirmation bias, we further evaluate generated molecules using held-out metrics, including AF3-based evaluation. DBMol substantially improves pocket coverage while maintaining molecular diversity over unconditional generation, and is competitive under held-out metrics despite the absence of reference-ligand supervision. These results support the promise of structure prediction models as effective optimization signals for de novo molecular design.
• Abstract（参考訳）: 特定のタンパク質ポケットに高親和性で結合する小さな分子リガンドを設計することは、小さな分子が承認された治療の大きな部分を占めるため、薬物発見の基本的な目標である。 AlphaFold-3やBoltz-2のような最近の構造予測のブレークスルーは、正確な生体分子相互作用予測を可能にし、結合親和性予測を含む下流タスクの基礎モデルとして約束を示す。 我々はこれらのモデルを活用し,DBMolを導入することを提案する。 DBMolは、交互に最適化と投影のプロセスを定式化する。 最適化段階では、DBMolは初期分子から始まり、勾配に基づく最適化を用いてポケット固有の相互作用を改善し、構造予測モデルを用いて結合親和性を予測する。 プロジェクション段階では、フローマッチングモデルは最適化された分子グラフを離散的で化学的に有効な分子にマッピングする。 実験の結果,DBMolはボルツ2親和性プロキシを効果的に最適化し,ボルツ2の評価の下で強い親和性と特異性を持つ分子を生成することがわかった。 自己確認バイアスを低減するため,AF3に基づく評価を含むホールドアウト指標を用いて生成分子を更に評価した。 DBMolは、無条件世代よりも分子多様性を維持しつつ、ポケットカバーを大幅に改善し、参照リガンドの監督が欠如しているにもかかわらず、保持された指標の下で競合する。 これらの結果は、デノボ分子設計のための効率的な最適化信号として構造予測モデルの約束を支持する。

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