論文の概要: Computational De Novo Design of Miniprotein Candidate Neutralizers Targeting the IL-23 Cytokine Subunit p19

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2610.32779v1
• Date: Fri, 23 Oct 2026 15:26:49 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2026-10-27 22:27:13.220597
• Title: Computational De Novo Design of Miniprotein Candidate Neutralizers Targeting the IL-23 Cytokine Subunit p19
• Title（参考訳）: IL-23サイトカインサブユニットp19を標的としたミニタンパク質カンジネートニュートラライザーのデノボ計算設計
• Abstract要約: p19(PDB 3DUH)のIL-23R結合面に対するミニタンパク質結合体を計算的に設計し,ipSAEで全ての設計を評価する。 我々の知る限り、これらはIL-23p19のIL-23R結合面を阻害するように設計された、初めて提案されたデノボミニタンパク質候補である。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.42970700836450476
• License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
• Abstract: Interleukin-23 (IL-23) drives T-helper-17 inflammation underlying inflammatory bowel disease and psoriasis; anti-p19 antibodies are clinically effective but large, costly, and injectable. De novo miniproteins are an attractive alternative, yet published designs target the IL-23 receptor; the IL-23 cytokine itself has not been addressed. A further obstacle is that the standard confidence score (ipTM) tracks construct length rather than interface quality. We computationally design miniprotein binders against the IL-23R-binding face of p19 (PDB 3DUH) and score every design with ipSAE, a length-robust interface metric derived from AlphaFold-initial-guess predicted aligned error. A conventional RFdiffusion/ProteinMPNN/ColabFold pipeline yields no reliable predicted interface across 972 designs (best ipSAE 0.30), and a scoring artifact, in which single-sequence ColabFold under-rates binder pLDDT by approximately 56 points, explains an earlier misleading "binders do not fold" signal. An interface-optimized hallucination method (BindCraft), scored identically, yields 42 of 50 designs above ipSAE 0.60 (best 0.804). An AlphaFold-independent geometric check reproduces the conventional failure: no top-ranked conventional design reaches the buried area or interface hydrogen-bond count of the weakest lead. Five all-alpha-helical leads (72-104 residues) collectively engage all six targeted hotspots; two dock within the intact p40/p19 heterodimer and all show favorable Rosetta energetics. A p40-alone counter-screen returns ipSAE 0.00 for all five, indicating no spurious p40 interface. To our knowledge, these are the first computationally proposed de novo miniprotein candidates designed to occlude the IL-23R-binding face of IL-23 p19. All results require experimental validation.
• Abstract（参考訳）: インターロイキン-23(IL-23)は炎症性腸疾患と乾皮症の基礎となるT-ヘルパー-17の炎症を惹起する。 デノボのミニタンパク質は魅力的な代替品であるが、公開された設計はIL-23受容体を標的としており、IL-23サイトカイン自体には対処されていない。 その他の障害としては、標準信頼スコア(ipTM)がインターフェースの品質よりもコンストラクタの長さを追跡する点が挙げられる。 我々は,P19(PDB 3DUH)のIL-23R結合面に対するミニタンパク質結合体を計算的に設計し,AlphaFold-initial-guess予測整列誤差から導かれる長ローバストなインタフェース測定であるipSAEで全ての設計を評価する。 従来のRFdiffusion/ProteinMPNN/ColabFoldパイプラインは、972の設計(ベストipSAE 0.30)にまたがる信頼性の高いインターフェースを生成せず、シングルシーケンスのColabFoldアンダーレートバインダーpLDDTを約56ポイント削減したスコアアーティファクトは、以前の誤解を招く"バインダーは折り畳まない"信号を説明する。 インターフェイス最適化幻覚法 (BindCraft) は、ipSAE 0.60 (best 0.804) 以上の50点中42点を出力する。 AlphaFoldに依存しない幾何チェックは、従来の失敗を再現する: 最上位の従来の設計では、最も弱い鉛の埋没領域や界面水素結合数に到達しない。 5つの全アルファヒラルル鉛(72-104残基)が合計6つのホットスポット全てを包含し、p40/p19ヘテロダイマー内の2つのドックは、すべて好ましいロゼッタエネルギーを示す。 p40のカウンタースクリーンは5つすべてに対してipSAE 0.00を返す。 我々の知る限り、これらはIL-23p19のIL-23R結合面を阻害するように設計された、初めて提案されたデノボミニタンパク質候補である。 すべての結果は実験的な検証を必要とする。

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