論文の概要: Machine learning on DNA-encoded libraries: A new paradigm for hit-finding

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2002.02530v1
• Date: Fri, 31 Jan 2020 19:31:23 GMT
• ステータス: 処理完了
• システム内更新日: 2023-01-05 07:07:20.710791
• Title: Machine learning on DNA-encoded libraries: A new paradigm for hit-finding
• Title（参考訳）: DNA符号化ライブラリによる機械学習: ヒットフィンディングの新しいパラダイム
• Authors: Kevin McCloskey, Eric A. Sigel, Steven Kearnes, Ling Xue, Xia Tian, Dennis Moccia, Diana Gikunju, Sana Bazzaz, Betty Chan, Matthew A. Clark, John W. Cuozzo, Marie-Aude Gui\'e, John P. Guilinger, Christelle Huguet, Christopher D. Hupp, Anthony D. Keefe, Christopher J. Mulhern, Ying Zhang, and Patrick Riley
• Abstract要約: DEL選択データに機械学習を適用した新しい手法を示す。 DEL選択データのみを使用してモデルをトレーニングし、自動または自動化可能なフィルタを適用します。 アプローチは有効であり、全体としては30本のテキストミューMで sim30% のヒット率と各ターゲットに対する強力な化合物(IC50 10 nM)の発見である。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 4.473676566828977
• License: http://arxiv.org/licenses/nonexclusive-distrib/1.0/
• Abstract: DNA-encoded small molecule libraries (DELs) have enabled discovery of novel inhibitors for many distinct protein targets of therapeutic value through screening of libraries with up to billions of unique small molecules. We demonstrate a new approach applying machine learning to DEL selection data by identifying active molecules from a large commercial collection and a virtual library of easily synthesizable compounds. We train models using only DEL selection data and apply automated or automatable filters with chemist review restricted to the removal of molecules with potential for instability or reactivity. We validate this approach with a large prospective study (nearly 2000 compounds tested) across three diverse protein targets: sEH (a hydrolase), ER{\alpha} (a nuclear receptor), and c-KIT (a kinase). The approach is effective, with an overall hit rate of {\sim}30% at 30 {\textmu}M and discovery of potent compounds (IC50 <10 nM) for every target. The model makes useful predictions even for molecules dissimilar to the original DEL and the compounds identified are diverse, predominantly drug-like, and different from known ligands. Collectively, the quality and quantity of DEL selection data; the power of modern machine learning methods; and access to large, inexpensive, commercially-available libraries creates a powerful new approach for hit finding.
• Abstract（参考訳）: DNAエンコードされた小分子ライブラリー(DEL)は、最大で数十億の特異な小分子を持つライブラリーのスクリーニングを通じて、治療価値の多くの異なるタンパク質標的に対する新規な阻害剤の発見を可能にした。 本研究では,大規模な商業コレクションから活性分子を同定し,容易に合成可能な化合物の仮想ライブラリを用いて,機械学習をデル選択データに適用する新しいアプローチを示す。 我々は、DEL選択データのみを用いてモデルを訓練し、不安定性や反応性の可能性がある分子の除去に制限された化学レビュー付き自動または自動化可能なフィルタを適用した。 本手法は, sEH(ヒドロラーゼ), ER{\alpha(核受容体), c-KIT(キナーゼ)の3種類のタンパク質標的に対して, 概説(2000種近い化合物)により検証した。 このアプローチは有効であり、30 {\textmu}mでの全体のヒット率は30%であり、標的ごとに強力な化合物(ic50 <10 nm)が発見される。 このモデルは、元のDELと異なる分子に対しても有用な予測を行い、同定された化合物は多様であり、主に薬物様であり、既知の配位子とは異なる。 集合的に言えば、DEL選択データの品質と量、現代の機械学習手法のパワー、そして大規模で安価な商用ライブラリへのアクセスは、ヒットを見つけるための強力な新しいアプローチを生み出します。

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