論文の概要: De novo PROTAC design using graph-based deep generative models

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2211.02660v1
• Date: Fri, 4 Nov 2022 15:34:45 GMT
• ステータス: 処理完了
• システム内更新日: 2022-11-08 16:18:06.270477
• Title: De novo PROTAC design using graph-based deep generative models
• Title（参考訳）: グラフに基づく深部生成モデルを用いたDe novo PROTAC設計
• Authors: Divya Nori, Connor W. Coley, Roc\'io Mercado
• Abstract要約: グラフに基づく生成モデルを用いて,空グラフから PROTAC 様の構造を提案する。 我々は, 予測分解活性の高い化合物に対する生成モデルを構築した。 微調整後、難易度の高いPOIに対する予測活性は50%から80%に増加し、ほぼ完全な化学的妥当性が得られた。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 2.566673015346446
• License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
• Abstract: PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) are an emerging therapeutic modality for degrading a protein of interest (POI) by marking it for degradation by the proteasome. Recent developments in artificial intelligence (AI) suggest that deep generative models can assist with the de novo design of molecules with desired properties, and their application to PROTAC design remains largely unexplored. We show that a graph-based generative model can be used to propose novel PROTAC-like structures from empty graphs. Our model can be guided towards the generation of large molecules (30--140 heavy atoms) predicted to degrade a POI through policy-gradient reinforcement learning (RL). Rewards during RL are applied using a boosted tree surrogate model that predicts a molecule's degradation potential for each POI. Using this approach, we steer the generative model towards compounds with higher likelihoods of predicted degradation activity. Despite being trained on sparse public data, the generative model proposes molecules with substructures found in known degraders. After fine-tuning, predicted activity against a challenging POI increases from 50% to >80% with near-perfect chemical validity for sampled compounds, suggesting this is a promising approach for the optimization of large, PROTAC-like molecules for targeted protein degradation.
• Abstract（参考訳）: プロテオリシスTArgeting Chimeras(PROTACs)は、プロテアソームによる分解を印付け、関心タンパク質(POI)を分解する新たな治療法である。 近年の人工知能(ai)の発展は、深層生成モデルが望ましい性質を持つ分子のデ・ノボ設計を支援することを示唆しており、そのプロタック設計への応用はほとんど未定である。 空グラフから新しいプロタック構造を提案するためにグラフベースの生成モデルが利用できることを示す。 本モデルは,政策段階強化学習(rl)によりpoiの劣化を予測した大型分子(30～140重原子)の生成に導くことができる。 RL中のリワードは、各POIに対する分子の劣化ポテンシャルを予測する木代理モデルを用いて適用される。 本手法により, 予測劣化活性の高い化合物に対する生成モデルを導出する。 希少な公開データで訓練されているにもかかわらず、生成モデルは既知の分解物に見られるサブ構造を持つ分子を提案する。 微調整後、難解なpoiに対する予測活性は50%から80%以上まで上昇し、試料化合物の化学的有効性がほぼ完全なため、タンパク質分解のためのプロタク様分子の最適化に有望なアプローチであることが示唆された。

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