論文の概要: Graph AI generates neurological hypotheses validated in molecular, organoid, and clinical systems
- arxiv url: http://arxiv.org/abs/2512.13724v1
- Date: Sat, 13 Dec 2025 06:55:20 GMT
- ステータス: 翻訳完了
- システム内更新日: 2025-12-17 16:49:26.397041
- Title: Graph AI generates neurological hypotheses validated in molecular, organoid, and clinical systems
- Title（参考訳）: Graph AIは分子、オルガノイド、臨床システムで検証された神経学的仮説を生成する
- Authors: Ayush Noori, Joaquín Polonuer, Katharina Meyer, Bogdan Budnik, Shad Morton, Xinyuan Wang, Sumaiya Nazeen, Yingnan He, Iñaki Arango, Lucas Vittor, Matthew Woodworth, Richard C. Krolewski, Michelle M. Li, Ninning Liu, Tushar Kamath, Evan Macosko, Dylan Ritter, Jalwa Afroz, Alexander B. H. Henderson, Lorenz Studer, Samuel G. Rodriques, Andrew White, Noa Dagan, David A. Clifton, George M. Church, Sudeshna Das, Jenny M. Tam, Vikram Khurana, Marinka Zitnik,
- Abstract要約: 本稿では,分子,オルガノイド,臨床システムにまたがる仮説を生成するグラフトランスフォーマーPROTONを提案する。
パーキンソン病では、PROTONはドパミン作動性ニューロンの生存に必要な遺伝子に遺伝子リスク座を関連付け、患者由来の神経細胞に有害な殺虫剤を予測した。
双極性障害では、PROTONはカルシトリオールをBD患者由来の皮質オルガノイドで観察されるプロテオミクス変化を逆転させる候補薬として予測した。
- 参考スコア（独自算出の注目度）: 40.641407952995856
- License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
- Abstract: Neurological diseases are the leading global cause of disability, yet most lack disease-modifying treatments. We present PROTON, a heterogeneous graph transformer that generates testable hypotheses across molecular, organoid, and clinical systems. To evaluate PROTON, we apply it to Parkinson's disease (PD), bipolar disorder (BD), and Alzheimer's disease (AD). In PD, PROTON linked genetic risk loci to genes essential for dopaminergic neuron survival and predicted pesticides toxic to patient-derived neurons, including the insecticide endosulfan, which ranked within the top 1.29% of predictions. In silico screens performed by PROTON reproduced six genome-wide $α$-synuclein experiments, including a split-ubiquitin yeast two-hybrid system (normalized enrichment score [NES] = 2.30, FDR-adjusted $p < 1 \times 10^{-4}$), an ascorbate peroxidase proximity labeling assay (NES = 2.16, FDR $< 1 \times 10^{-4}$), and a high-depth targeted exome sequencing study in 496 synucleinopathy patients (NES = 2.13, FDR $< 1 \times 10^{-4}$). In BD, PROTON predicted calcitriol as a candidate drug that reversed proteomic alterations observed in cortical organoids derived from BD patients. In AD, we evaluated PROTON predictions in health records from $n = 610,524$ patients at Mass General Brigham, confirming that five PROTON-predicted drugs were associated with reduced seven-year dementia risk (minimum hazard ratio = 0.63, 95% CI: 0.53-0.75, $p < 1 \times 10^{-7}$). PROTON generated neurological hypotheses that were evaluated across molecular, organoid, and clinical systems, defining a path for AI-driven discovery in neurological disease.
- Abstract（参考訳）: 神経疾患は、疾患の世界的な原因となっているが、ほとんどは疾患を修飾する治療法が欠如している。
本稿では,分子,オルガノイド,臨床システムにまたがるテスト可能な仮説を生成する異種グラフトランスフォーマーPROTONを提案する。
パーキンソン病 (PD) , 双極性障害 (BD) , アルツハイマー病 (AD) に応用した。
PDでは、PROTONはドーパミン作動性ニューロンの生存に必須な遺伝子と遺伝子座を関連付け、患者由来の神経細胞に有害な殺虫剤を予測した。
PROTONによるサイリコスクリーンでは、分裂ユビキチン酵母の2-ヒブリド系(正規化エンリッチメントスコア[NES] = 2.30、FDR調整された$p < 1 \times 10^{-4}$)、アッセイ(NES = 2.16、FDR $< 1 \times 10^{-4}$)、および496 シンクレイン症(NES = 2.13、FDR $<1 \times 10^{-4}$)の高密度標的外膜シークエンシング(NES = 2.13、FDR $<1 \times 10^{-4}$)を含む6つのゲノム幅の$α$-synuclein実験を再現した。
BDでは、PROTONはカルシトリオールをBD患者由来の皮質オルガノイドで観察されるプロテオミクス変化を逆転させる候補薬として予測した。
ADでは,610,524$の健康記録からPTON予測を評価したところ,PTON予測薬5薬が7年間の認知症リスク(最小ハザード比:0.63,95%CI:0.53-0.75,$p < 1 \times 10^{-7}$)に関連していたことが確認された。
PROTONは、分子、オルガノイド、臨床システムで評価された神経学的仮説を生成し、神経疾患におけるAIによる発見の道を定義する。
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