論文の概要: Scalable Agentic Reasoning for Designing Biologics Targeting Intrinsically Disordered Proteins

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2512.15930v1
• Date: Wed, 17 Dec 2025 19:55:04 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2025-12-19 18:10:31.80065
• Title: Scalable Agentic Reasoning for Designing Biologics Targeting Intrinsically Disordered Proteins
• Title（参考訳）: 内因性タンパク質を標的とした生物設計のためのスケーラブルなエージェント推論
• Authors: Matthew Sinclair, Moeen Meigooni, Archit Vasan, Ozan Gokdemir, Xinran Lian, Heng Ma, Yadu Babuji, Alexander Brace, Khalid Hossain, Carlo Siebenschuh, Thomas Brettin, Kyle Chard, Christopher Henry, Venkatram Vishwanath, Rick L. Stevens, Ian T. Foster, Arvind Ramanathan,
• Abstract要約: StructBioReasonerは、内因性障害タンパク質(IDP)を標的とするバイオロジーを設計するためのスケーラブルなマルチエージェントシステムである 我々は、Der f 21 と NMNAT-2 で StructBioReasoner をベンチマークし、Der f 21 の候補を設計、検証した 787 の 50% 以上が文献からヒトが設計した基準バインダーより優れていることを示した。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 34.69756291805817
• License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
• Abstract: Intrinsically disordered proteins (IDPs) represent crucial therapeutic targets due to their significant role in disease -- approximately 80\% of cancer-related proteins contain long disordered regions -- but their lack of stable secondary/tertiary structures makes them "undruggable". While recent computational advances, such as diffusion models, can design high-affinity IDP binders, translating these to practical drug discovery requires autonomous systems capable of reasoning across complex conformational ensembles and orchestrating diverse computational tools at scale.To address this challenge, we designed and implemented StructBioReasoner, a scalable multi-agent system for designing biologics that can be used to target IDPs. StructBioReasoner employs a novel tournament-based reasoning framework where specialized agents compete to generate and refine therapeutic hypotheses, naturally distributing computational load for efficient exploration of the vast design space. Agents integrate domain knowledge with access to literature synthesis, AI-structure prediction, molecular simulations, and stability analysis, coordinating their execution on HPC infrastructure via an extensible federated agentic middleware, Academy. We benchmark StructBioReasoner across Der f 21 and NMNAT-2 and demonstrate that over 50\% of 787 designed and validated candidates for Der f 21 outperformed the human-designed reference binders from literature, in terms of improved binding free energy. For the more challenging NMNAT-2 protein, we identified three binding modes from 97,066 binders, including the well-studied NMNAT2:p53 interface. Thus, StructBioReasoner lays the groundwork for agentic reasoning systems for IDP therapeutic discovery on Exascale platforms.
• Abstract（参考訳）: 内因性障害タンパク質(IDPs)は、疾患において重要な役割を担っているため重要な治療標的であり、がん関連タンパク質の約80%は長い障害領域を含んでいる。 拡散モデルなどの最近の計算技術では、高親和性IDPバインダーを設計できるが、これらを実用的な薬物発見に翻訳するには、複雑なコンフォーメーションアンサンブルをまたいで推論し、様々な計算ツールを大規模に編成する自律システムが必要である。 StructBioReasonerは、新しいトーナメントベースの推論フレームワークを使用しており、特殊なエージェントが治療仮説の生成と洗練を競い、計算負荷を自然に分散して広大な設計空間を効率的に探索する。 エージェントは、ドメイン知識を文献合成、AI構造予測、分子シミュレーション、安定性解析へのアクセスと統合し、拡張可能なフェデレーションエージェントミドルウェアであるAcademyを介してHPCインフラストラクチャ上での実行を調整する。 我々は、Der f 21 と NMNAT-2 で StructBioReasoner をベンチマークし、Der f 21 の候補として設計・検証された 787 の 50 % が、結合自由エネルギーの改善の観点から、人間設計の基準バインダーを文献上より優れていたことを実証した。 より挑戦的なNMNAT-2タンパク質について、よく研究されたNMNAT2:p53インターフェイスを含む97,066バインダーから3つの結合モードを同定した。 したがって、StructBioReasonerは、Exascaleプラットフォーム上でのIDP治療発見のためのエージェント推論システムの基礎を定めている。

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