論文の概要: TACFormer: Transformer-Based Generative Model for Target-Conditioned De Novo PROTAC Design

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2610.39891v1
• Date: Thu, 29 Oct 2026 12:05:44 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2026-10-31 05:25:12.501799
• Title: TACFormer: Transformer-Based Generative Model for Target-Conditioned De Novo PROTAC Design
• Title（参考訳）: TACFormer: ターゲット記述型De Novo PROTAC設計のためのトランスフォーマーベース生成モデル
• Abstract要約: 標的タンパク質分解(TPD)は、薬物発見のシフトを表している。 プロテオリシスを標的としたキメラ(PROTAC)は、タンパク質をユビキチン-プロテアソーム系に選択的に誘導して分解する。 本稿では,TACFormerを提案する。TACFormerは,ターゲット認識型proTAC設計のためのトランスフォーマーベース生成モデルである。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.8594140167290097
• License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
• Abstract: Targeted protein degradation (TPD) represents a fundamental shift in drug discovery, moving beyond traditional target inhibition toward the event-driven removal of disease-causing proteins. A prominent strategy for TPD is the use of proteolysis-targeting chimeras (PROTACs), heterobifunctional molecules that selectively route a protein of interest (POI) to the ubiquitin-proteasome system for degradation. While PROTAC design still relies heavily on trial-and-error synthesis and experimental testing, deep generative models offer a promising means to explore PROTAC chemical space in silico and generate novel molecules. However, many existing generative methods formulate PROTAC design primarily as a linker-generation problem, with POI-binding (warhead) and E3-ligase-binding components fixed in advance. This restricts exploration of the full PROTAC chemical space and often leaves the POI implicit through the predefined warhead, rather than using protein-level information as an explicit conditioning signal during generation. To address these limitations, we propose TACFormer: a transformer-based generative model for target-aware de novo PROTAC design. The model conditions a GPT-style molecular decoder on pretrained ESM-2 representations of POI sequences, allowing POI-level information to steer full-molecule generation. Our results show that TACFormer generates highly novel and chemically diverse PROTACs while showing consistent POI-dependent shifts in generated chemical space. In particular, molecules generated under specific target conditions preferentially populate chemical neighborhoods associated with POIs in the held-out dataset, while extrapolating to novel chemotypes. By natively integrating biological context into the generative process, TACFormer moves PROTAC design toward a more biology-informed exploration of degrader chemical space.
• Abstract（参考訳）: 標的タンパク質分解(Targeted protein degradation,TPD)は、薬物発見の根本的な変化であり、疾患を引き起こすタンパク質のイベント駆動的除去に向けて、従来の標的阻害を越えている。 TPDの顕著な戦略は、タンパク質をユビキチン-プロテアソーム系に選択的に経路するプロテオリシス標的キメラ(PROTAC)を用いることである。 PROTACの設計は依然として試行錯誤合成と実験実験に大きく依存しているが、深層生成モデルは、ケイ素中のPTAC化学空間を探索し、新しい分子を生成するための有望な手段を提供する。 しかし、多くの既存の生成法は、主にリンカージェネレーションの問題として、POI結合(ウォーヘッド)とE3リガーゼ結合コンポーネントを事前に固定したPTAC設計を定式化している。 これは、完全なProTAC化学空間の探索を制限し、生成中にタンパク質レベルの情報を明示的な条件付け信号として使うのではなく、しばしばPOIを予め定義された弾頭を通して暗黙的に残す。 これらの制約に対処するために,変換器をベースとしたターゲット認識型 ProTAC 設計のための生成モデルである TACFormer を提案する。 このモデルは、POI配列の事前訓練されたESM-2表現にGPTスタイルの分子デコーダを条件付け、POIレベルの情報をフル分子生成を制御できる。 以上の結果から,TACFormerは非常に新規で化学的に多種多様なPTACを産生し,生成する化学空間におけるPOI依存的な変化を示した。 特に、特定の標的条件下で生成された分子は、新しい化学タイプを外挿しながら、保持されたデータセットにPOIに関連する化学近傍を優先的に蓄積する。 TACFormerは、生物学的コンテキストを生成過程にネイティブに組み込むことで、より生物学的にインフォームドされた分解性化学空間の探索に向けて、PROTAC設計を移行している。

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