論文の概要: Network-principled deep generative models for designing drug
combinations as graph sets
- arxiv url: http://arxiv.org/abs/2004.07782v2
- Date: Wed, 22 Apr 2020 22:38:15 GMT
- ステータス: 処理完了
- システム内更新日: 2022-12-12 21:21:13.935725
- Title: Network-principled deep generative models for designing drug
combinations as graph sets
- Title（参考訳）: グラフ集合としての薬物組み合わせ設計のためのネットワーク・プリンシパル・ディープジェネレーションモデル
- Authors: Mostafa Karimi, Arman Hasanzadeh and Yang shen
- Abstract要約: 併用療法は副作用を軽減しつつ治療効果を向上させることが示されている。
膨大な化学空間と小さな分子の組み合わせのための不明確な設計原則に直面すると、計算薬物結合設計は、耐性に反する薬物結合の発見を加速する可能性を満たす生成モデルを見ていない。
我々は,グラフ構造化ドメイン知識を結合的に埋め込み,強化学習に基づくケミカルグラフセットデザイナを反復的に訓練することにより,薬物の組み合わせ設計のための最初の深層生成モデルを開発した。
- 参考スコア（独自算出の注目度）: 13.920460847160605
- License: http://arxiv.org/licenses/nonexclusive-distrib/1.0/
- Abstract: Combination therapy has shown to improve therapeutic efficacy while reducing
side effects. Importantly, it has become an indispensable strategy to overcome
resistance in antibiotics, anti-microbials, and anti-cancer drugs. Facing
enormous chemical space and unclear design principles for small-molecule
combinations, the computational drug-combination design has not seen generative
models to meet its potential to accelerate resistance-overcoming drug
combination discovery. We have developed the first deep generative model for
drug combination design, by jointly embedding graph-structured domain knowledge
and iteratively training a reinforcement learning-based chemical graph-set
designer. First, we have developed Hierarchical Variational Graph Auto-Encoders
(HVGAE) trained end-to-end to jointly embed gene-gene, gene-disease, and
disease-disease networks. Novel attentional pooling is introduced here for
learning disease-representations from associated genes' representations.
Second, targeting diseases in learned representations, we have recast the
drug-combination design problem as graph-set generation and developed a deep
learning-based model with novel rewards. Specifically, besides chemical
validity rewards, we have introduced a novel generative adversarial award,
being generalized sliced Wasserstein, for chemically diverse molecules with
distributions similar to known drugs. We have also designed a network
principle-based reward for drug combinations. Numerical results indicate that,
compared to graph embedding methods, HVGAE learns more informative and
generalizable disease representations. Case studies on four diseases show that
network-principled drug combinations tend to have low toxicity. The generated
drug combinations collectively cover the disease module similar to FDA-approved
drug combinations and could potentially suggest novel systems-pharmacology
strategies.
- Abstract（参考訳）: 組み合わせ療法は副作用を減らしつつ治療効果を向上させることが示されている。
重要なのは、抗生物質、抗菌薬、抗がん剤の耐性を克服するための必須の戦略である。
膨大な化学空間と小さな分子の組み合わせのための不明確な設計原則に直面すると、計算薬物結合設計は、耐性に反する薬物結合の発見を加速する可能性を満たす生成モデルを見ていない。
我々は,グラフ構造ドメイン知識を併用し,強化学習に基づく化学グラフセット設計を反復的に訓練することにより,ドラッグコンビネーション設計のための最初の深層生成モデルを開発した。
まず,階層型変分グラフ自動エンコーダ(hvgae)を開発し,遺伝子・遺伝子・病原体・病原体ネットワークの組込みを行った。
関連遺伝子の表現から疾患の表現を学ぶために、新しい注意プーリングが導入された。
第2に, 学習表現における疾患を対象とし, 薬物結合設計問題をグラフ集合生成として再キャストし, 新たな報酬を伴う深層学習モデルを開発した。
具体的には, 化学効果の報奨の他に, 既知の薬物に類似した分布を持つ化学多様性分子に対して, 汎用スライスされたワッサースタインという, 新たな生成的敵意賞を導入した。
我々はまた、薬物の組み合わせに対するネットワーク原理に基づく報酬も設計した。
数値計算の結果,HVGAEはグラフ埋め込み法と比較して,より情報的,一般化可能な疾患表現を学習している。
4つの疾患のケーススタディでは、ネットワークに根ざした薬物の組み合わせは毒性が低い傾向にある。
生成された薬物の組み合わせは、fdaが承認した薬物の組み合わせと同様の疾患モジュールを包含し、新しいシステム薬理学戦略を示唆する可能性がある。
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