論文の概要: ToxTree: descriptor-based machine learning models for both hERG and
Nav1.5 cardiotoxicity liability predictions
- arxiv url: http://arxiv.org/abs/2112.13467v1
- Date: Mon, 27 Dec 2021 00:22:37 GMT
- ステータス: 処理完了
- システム内更新日: 2021-12-29 02:37:07.777808
- Title: ToxTree: descriptor-based machine learning models for both hERG and
Nav1.5 cardiotoxicity liability predictions
- Title（参考訳）: ToxTree:hERGとNav1.5の心臓毒性障害予測のためのディスクリプタベースの機械学習モデル
- Authors: Issar Arab and Khaled Barakat
- Abstract要約: 薬物による電位ゲートカリウムチャネル(hERG)と電圧ゲートナトリウムチャネル(Nav1.5)の遮断は、重症心血管合併症を引き起こす。
本稿では,hERGとNav1.5の負債予測のための2つの頑健な2次元記述子に基づくQSAR予測モデルを提案する。
- 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.0
- License: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
- Abstract: Drug-mediated blockade of the voltage-gated potassium channel(hERG) and the
voltage-gated sodium channel (Nav1.5) can lead to severe cardiovascular
complications. This rising concern has been reflected in the drug development
arena, as the frequent emergence of cardiotoxicity from many approved drugs led
to either discontinuing their use or, in some cases, their withdrawal from the
market. Predicting potential hERG and Nav1.5 blockers at the outset of the drug
discovery process can resolve this problem and can, therefore, decrease the
time and expensive cost of developing safe drugs. One fast and cost-effective
approach is to use in silico predictive methods to weed out potential hERG and
Nav1.5 blockers at the early stages of drug development. Here, we introduce two
robust 2D descriptor-based QSAR predictive models for both hERG and Nav1.5
liability predictions. The machine learning models were trained for both
regression, predicting the potency value of a drug, and multiclass
classification at three different potency cut-offs (i.e. 1{\mu}M, 10{\mu}M, and
30{\mu}M), where ToxTree-hERG Classifier, a pipeline of Random Forest models,
was trained on a large curated dataset of 8380 unique molecular compounds.
Whereas ToxTree-Nav1.5 Classifier, a pipeline of kernelized SVM models, was
trained on a large manually curated set of 1550 unique compounds retrieved from
both ChEMBL and PubChem publicly available bioactivity databases. The proposed
hERG inducer outperformed most metrics of the state-of-the-art published model
and other existing tools. Additionally, we are introducing the first Nav1.5
liability predictive model achieving a Q4 = 74.9% and a binary classification
of Q2 = 86.7% with MCC = 71.2% evaluated on an external test set of 173 unique
compounds. The curated datasets used in this project are made publicly
available to the research community.
- Abstract（参考訳）: 薬物による電位ゲートカリウムチャネル(hERG)と電圧ゲートナトリウムチャネル(Nav1.5)の遮断は、重症心血管合併症を引き起こす。
この懸念は、多くの承認された薬物からの心臓毒性の頻発によって使用が中止されるか、場合によっては市場から撤退するなど、薬物開発分野に反映されている。
薬物発見プロセスの初期段階でhERGとNav1.5ブロッカーを予測することはこの問題を解決し、そのため、安全な薬物を開発するための時間とコストを削減できる。
高速かつ費用対効果の高いアプローチの1つは、シリコ予測法を用いて薬開発の初期段階において、潜在的なhergおよびnav1.5ブロッカーを除草することである。
本稿では,hergとnav1.5の双方に対するロバストな2次元ディスクリプタに基づくqsar予測モデルを提案する。
ランダムフォレストモデルのパイプラインであるToxTree-hERG分類器(英語版)は8380個のユニークな分子化合物からなる大規模キュレートデータセットでトレーニングされた。
一方、カーネル化されたSVMモデルのパイプラインであるToxTree-Nav1.5分類器は、ChEMBLとPubChemから取得した1550個のユニークな化合物からなる大規模な手作業で訓練された。
提案されたhERGインデューサは、最先端の公開モデルやその他の既存のツールの指標よりも優れていた。
さらに,最初のnav1.5負債予測モデルを導入することで,q4 = 74.9%,q2 = 86.7%,mcc = 71.2%の2次分類が可能となる。
このプロジェクトで使用されるキュレートされたデータセットは、研究コミュニティで公開されています。
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