論文の概要: A Ligand-and-structure Dual-driven Deep Learning Method for the Discovery of Highly Potent GnRH1R Antagonist to treat Uterine Diseases

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2207.11547v1
• Date: Sat, 23 Jul 2022 16:04:54 GMT
• ステータス: 処理完了
• システム内更新日: 2022-07-26 13:47:10.360960
• Title: A Ligand-and-structure Dual-driven Deep Learning Method for the Discovery of Highly Potent GnRH1R Antagonist to treat Uterine Diseases
• Title（参考訳）: 子宮疾患に対する高能率gnrh1rアンタゴニストの発見のためのリガンド・構造二重駆動深層学習法
• Authors: Song Li, Song Ke, Chenxing Yang, Jun Chen, Yi Xiong, Lirong Zheng, Hao Liu, and Liang Hong
• Abstract要約: ゴナドトロピン放出ホルモン受容体(GnRH1R)は、子宮疾患の治療において有望な治療標的である。 このギャップを埋めるため,我々は,GnRH1Rを標的とした新しい経口活性小分子薬の発見を容易にするための,ディープラーニングベースのフレームワークの開発を目指している。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 12.616493352225909
• License: http://arxiv.org/licenses/nonexclusive-distrib/1.0/
• Abstract: Gonadotrophin-releasing hormone receptor (GnRH1R) is a promising therapeutic target for the treatment of uterine diseases. To date, several GnRH1R antagonists are available in clinical investigation without satisfying multiple property constraints. To fill this gap, we aim to develop a deep learning-based framework to facilitate the effective and efficient discovery of a new orally active small-molecule drug targeting GnRH1R with desirable properties. In the present work, a ligand-and-structure combined model, namely LS-MolGen, was firstly proposed for molecular generation by fully utilizing the information on the known active compounds and the structure of the target protein, which was demonstrated by its superior performance than ligand- or structure-based methods separately. Then, a in silico screening including activity prediction, ADMET evaluation, molecular docking and FEP calculation was conducted, where ~30,000 generated novel molecules were narrowed down to 8 for experimental synthesis and validation. In vitro and in vivo experiments showed that three of them exhibited potent inhibition activities (compound 5 IC50 = 0.856 nM, compound 6 IC50 = 0.901 nM, compound 7 IC50 = 2.54 nM) against GnRH1R, and compound 5 performed well in fundamental PK properties, such as half-life, oral bioavailability, and PPB, etc. We believed that the proposed ligand-and-structure combined molecular generative model and the whole computer-aided workflow can potentially be extended to similar tasks for de novo drug design or lead optimization.
• Abstract（参考訳）: ゴナドトロピン放出ホルモン受容体(GnRH1R)は、子宮疾患の治療において有望な治療標的である。 現在、いくつかのGnRH1Rアンタゴニストは、複数の特性制約を満たすことなく臨床研究で利用できる。 このギャップを埋めるため,GnRH1Rを目的とする新規の経口活性小分子薬の効率的かつ効率的な発見を容易にするための,ディープラーニングベースのフレームワークの開発を目指している。 本研究では,リガンド・構造結合モデルであるls-molgen(ls-molgen)をまず分子生成に導入し,既知の活性化合物の情報と標的タンパク質の構造を十分に活用し,リガンド法や構造ベース法よりも優れた性能を実証した。 次に,活性予測,admet評価,分子ドッキングおよびfep計算を含むin silicoスクリーニングを行い,実験合成と検証のために約30,000個の新規分子を8に絞り込んだ。 In vitroおよびin vivo実験では、3つの化合物が強力な阻害活性(化合物5 IC50 = 0.856 nM, 化合物6 IC50 = 0.901 nM, 化合物7 IC50 = 2.54 nM)をGnRH1Rに対して示し、化合物5が半減期、経口生利用性、PBなどのPK特性において良好に作用した。 提案した配位子と構造を結合した分子生成モデルとコンピュータ支援ワークフロー全体を、デノボドラッグ設計やリード最適化の類似タスクに拡張できると考えた。

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