論文の概要: Integrating Protein Dynamics into Structure-Based Drug Design via Full-Atom Stochastic Flows

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2503.03989v1
• Date: Thu, 06 Mar 2025 00:34:44 GMT
• ステータス: 翻訳完了
• システム内更新日: 2025-03-07 15:57:48.558179
• Title: Integrating Protein Dynamics into Structure-Based Drug Design via Full-Atom Stochastic Flows
• Title（参考訳）: タンパク質の動態をフル原子確率流による構造的医薬品設計に統合する
• Authors: Xiangxin Zhou, Yi Xiao, Haowei Lin, Xinheng He, Jiaqi Guan, Yang Wang, Qiang Liu, Feng Zhou, Liang Wang, Jianzhu Ma,
• Abstract要約: 従来の構造に基づく薬物設計(SBDD)アプローチは、一般的に堅固な構造を持つ結合部位をターゲットにしている。 本稿では,タンパク質ポケットのコンフォメーション変化を考慮したSBDD生成モデルを提案する。 我々は,DynamicFlowがアポポケットやノイズポケットをホロポケットやそれに対応する3D分子に変換することを学習していることを示す。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 29.49146207945794
• License:
• Abstract: The dynamic nature of proteins, influenced by ligand interactions, is essential for comprehending protein function and progressing drug discovery. Traditional structure-based drug design (SBDD) approaches typically target binding sites with rigid structures, limiting their practical application in drug development. While molecular dynamics simulation can theoretically capture all the biologically relevant conformations, the transition rate is dictated by the intrinsic energy barrier between them, making the sampling process computationally expensive. To overcome the aforementioned challenges, we propose to use generative modeling for SBDD considering conformational changes of protein pockets. We curate a dataset of apo and multiple holo states of protein-ligand complexes, simulated by molecular dynamics, and propose a full-atom flow model (and a stochastic version), named DynamicFlow, that learns to transform apo pockets and noisy ligands into holo pockets and corresponding 3D ligand molecules. Our method uncovers promising ligand molecules and corresponding holo conformations of pockets. Additionally, the resultant holo-like states provide superior inputs for traditional SBDD approaches, playing a significant role in practical drug discovery.
• Abstract（参考訳）: リガンド相互作用に影響されたタンパク質の動的性質は、タンパク質の機能の理解と薬物発見の進行に不可欠である。 従来の構造に基づく薬物設計(SBDD)アプローチは、一般的に固い構造を持つ結合部位を標的としており、薬物開発におけるその実践的応用を制限している。 分子動力学シミュレーションは、生物学的に関係する全てのコンフォメーションを理論的に捉えることができるが、遷移速度はそれらの間の固有のエネルギー障壁によって予測され、サンプリングプロセスは計算コストがかかる。 上記の課題を克服するために,タンパク質ポケットのコンフォーメーション変化を考慮したSBDD生成モデルを提案する。 分子動力学によりシミュレートされたタンパク質-リガンド複合体のアポおよび複数のホロ状態のデータセットをキュレートし、アポポケットとノイズリガンドをホロポケットおよびそれに対応する3次元リガンド分子に変換することを学習するフル原子フローモデル(および確率モデル)であるDynamicFlowを提案する。 提案手法は, 有望な配位子分子とそれに対応するポケットのホロコンフォメーションを明らかにする。 さらに、ホロ状態が従来のSBDDアプローチに優れたインプットを提供し、実用的な薬物発見に重要な役割を果たしている。

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