論文の概要: Deep manifold learning reveals hidden dynamics of proteasome autoregulation

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2012.12854v1
• Date: Wed, 23 Dec 2020 18:23:53 GMT
• ステータス: 処理完了
• システム内更新日: 2021-04-25 18:14:19.245653
• Title: Deep manifold learning reveals hidden dynamics of proteasome autoregulation
• Title（参考訳）: 深層多様体学習はプロテアソーム自己制御の隠れたダイナミクスを明らかにする
• Authors: Zhaolong Wu, Shuwen Zhang, Wei Li Wang, Yinping Ma, Yuanchen Dong and Youdong Mao
• Abstract要約: ポリユビキチル基質相互作用がプロテアソーム活性を調節する方法は理解されていない。 ここでは,原子レベルの極低温電子顕微鏡(cryo-em)再構成を可能にする,alphacryo4dと呼ばれる深部多様体学習フレームワークを紹介する。 alphacryo4dは3次元深層学習と自由エネルギーランドスケープの多様体埋め込みを統合する。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.5872014229110214
• License: http://arxiv.org/licenses/nonexclusive-distrib/1.0/
• Abstract: The 2.5-MDa 26S proteasome maintains proteostasis and regulates myriad cellular processes. How polyubiquitylated substrate interactions regulate proteasome activity is not understood. Here we introduce a deep manifold learning framework, named AlphaCryo4D, which enables atomic-level cryogenic electron microscopy (cryo-EM) reconstructions of nonequilibrium conformational continuum and reconstitutes hidden dynamics of proteasome autoregulation in the act of substrate degradation. AlphaCryo4D integrates 3D deep residual learning with manifold embedding of free-energy landscapes, which directs 3D clustering via an energy-based particle-voting algorithm. In blind assessments using simulated heterogeneous cryo-EM datasets, AlphaCryo4D achieved 3D classification accuracy three times that of conventional method and reconstructed continuous conformational changes of a 130-kDa protein at sub-3-angstrom resolution. By using AlphaCryo4D to analyze a single experimental cryo-EM dataset, we identified 64 conformers of the substrate-bound human 26S proteasome, revealing conformational entanglement of two regulatory particles in the doubly capped holoenzymes and their energetic differences with singly capped ones. Novel ubiquitin-binding sites are discovered on the RPN2, RPN10 and Alpha5 subunits to remodel polyubiquitin chains for deubiquitylation and recycle. Importantly, AlphaCryo4D choreographs single-nucleotide-exchange dynamics of proteasomal AAA-ATPase motor during translocation initiation, which upregulates proteolytic activity by allosterically promoting nucleophilic attack. Our systemic analysis illuminates a grand hierarchical allostery for proteasome autoregulation.
• Abstract（参考訳）: 2.5-MDa 26Sプロテアソームはプロテオスタシスを維持し、無数の細胞プロセスを制御する。 ポリウビキチル化基質相互作用がプロテアソーム活性を制御するかは理解されていない。 ここでは,非平衡コンフォメーション連続体の原子レベル低温電子顕微鏡(cryo-EM)再構成を可能にし,プロテアソーム自己制御の隠れたダイナミクスを基板劣化の過程で再構成するAlphaCryo4Dという深層多様体学習フレームワークを紹介する。 AlphaCryo4Dは3次元深層学習と自由エネルギー景観の多様体埋め込みを統合し、エネルギーベースの粒子投票アルゴリズムによって3次元クラスタリングを誘導する。 ブラインド評価において,αcryo4dは従来の手法の3倍の3次元識別精度を達成し,130kdaタンパク質のサブ3アングストローム分解による連続構造変化を再構成した。 ヒト26Sプロテアソームの64個のコンホメータをAlphaCryo4Dを用いて解析し、二重キャップホロ酵素中の2つの制御粒子のコンホメーションの絡み合いと、それらのエネルギー的相違を明らかにした。 新規ユビキチン結合部位がRPN2、RPN10、Alpha5サブユニットで発見され、ポリユビキチン鎖をデビキチン化とリサイクルのためにリモデリングする。 重要なことは、AlphaCryo4Dはトランスロケーション開始時にプロテアソームAAA-ATPaseモーターの単一ヌクレオチド交換ダイナミクスを解析し、求核性攻撃を促進することでプロテアーゼ活性を亢進させる。 我々のシステム解析は、プロテアソーム自己調節のための大階層アロステリーを照らす。

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