論文の概要: CardioGenAI: A Machine Learning-Based Framework for Re-Engineering Drugs
for Reduced hERG Liability
- arxiv url: http://arxiv.org/abs/2403.07632v1
- Date: Tue, 12 Mar 2024 13:12:24 GMT
- ステータス: 処理完了
- システム内更新日: 2024-03-13 21:23:54.400595
- Title: CardioGenAI: A Machine Learning-Based Framework for Re-Engineering Drugs
for Reduced hERG Liability
- Title（参考訳）: cardiogenai:herg責任軽減のための再設計のための機械学習ベースのフレームワーク
- Authors: Gregory W. Kyro, Matthew T. Martin, Eric D. Watt, Victor S. Batista
- Abstract要約: 薬物による心毒性は、生命を脅かす不整脈を引き起こす主要な健康上の問題である。
CardioGenAIは、HERG活性を減少させるために、開発薬と市販薬の両方を再設計する機械学習ベースのフレームワークである。
- 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.0
- License: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
- Abstract: Drug-induced cardiotoxicity is a major health concern which can lead to
serious adverse effects including life-threatening cardiac arrhythmias via the
blockade of the voltage-gated hERG potassium ion channel. It is therefore of
tremendous interest to develop advanced methods to identify hERG-active
compounds in early stages of drug development, as well as to optimize
commercially available drugs for reduced hERG activity. In this work, we
present CardioGenAI, a machine learning-based framework for re-engineering both
developmental and marketed drugs for reduced hERG activity while preserving
their pharmacological activity. The framework incorporates novel
state-of-the-art discriminative models for predicting hERG channel activity, as
well as activity against the voltage-gated NaV1.5 and CaV1.2 channels due to
their potential implications in modulating the arrhythmogenic potential induced
by hERG channel blockade. These models can also serve independently as
effective components of a virtual screening pipeline. We applied the complete
framework to pimozide, an FDA-approved antipsychotic agent that demonstrates
high affinity to the hERG channel, and generated 100 refined candidates.
Remarkably, among the candidates is fluspirilene, a compound which is of the
same class of drugs (diphenylmethanes) as pimozide and therefore has similar
pharmacological activity, yet exhibits over 700-fold weaker binding to hERG. We
have made all of our software open-source to facilitate integration of the
CardioGenAI framework for molecular hypothesis generation into drug discovery
workflows.
- Abstract（参考訳）: 薬物による心毒性は、電圧調節されたエルグカリウムイオンチャネルの遮断を通じて、心臓不整脈の生命を脅かすような深刻な副作用をもたらす主要な健康上の懸念である。
したがって、医薬品開発の初期段階において、hERG活性化合物を同定する高度な方法を開発することや、hERG活性を減少させるために市販薬物を最適化することに大きな関心がある。
本研究は,HERG活性を低下させながら薬効を低下させるため,開発薬と市販薬の両方を再設計する機械学習フレームワークであるCardioGenAIを紹介する。
このフレームワークは、hERGチャネルの活性を予測するための新しい最先端の識別モデルと、hERGチャネルの遮断によって引き起こされる不整脈性電位を調節する可能性から、電圧ゲート型NaV1.5およびCaV1.2チャネルに対する活性を含む。
これらのモデルは、仮想スクリーニングパイプラインの有効コンポーネントとして独立して機能することもできる。
我々は、hERGチャネルに高い親和性を示すFDA認可の抗精神病薬であるピモジドに完全な枠組みを適用し、100の精製候補を生成した。
この化合物はピモジドと同じ種類の薬物(ジフェニルメタン)であり、薬理活性は類似しているが、hERGに700倍以上の弱い結合を示す。
分子仮説生成のためのCardioGenAIフレームワークをドラッグ発見ワークフローに統合するためのソフトウェアをオープンソースにしました。
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