論文の概要: CardioGenAI: A Machine Learning-Based Framework for Re-Engineering Drugs for Reduced hERG Liability
- arxiv url: http://arxiv.org/abs/2403.07632v2
- Date: Fri, 10 May 2024 15:19:22 GMT
- ステータス: 処理完了
- システム内更新日: 2024-05-13 18:15:12.815870
- Title: CardioGenAI: A Machine Learning-Based Framework for Re-Engineering Drugs for Reduced hERG Liability
- Title（参考訳）: CardioGenAI:hERGの信頼性を低減するための再エンジニアリングのための機械学習ベースのフレームワーク
- Authors: Gregory W. Kyro, Matthew T. Martin, Eric D. Watt, Victor S. Batista,
- Abstract要約: CardioGenAIは、HERG活性を減少させるために、開発用および市販用両方の薬物を再設計するための機械学習ベースのフレームワークである。
FDAが承認した抗精神病薬であるピモジドに完全な枠組みを適用し,100種類の精製候補を作成した。
本手法は,hERG関連の安全性上の懸念から停止した医薬品開発プログラムを救済する手段として,hERGの障害を示す化合物に効果的に適用できると考えられる。
- 参考スコア（独自算出の注目度）: 0.0
- License: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
- Abstract: The link between in vitro hERG ion channel inhibition and subsequent in vivo QT interval prolongation, a critical risk factor for the development of arrythmias such as Torsade de Pointes, is so well established that in vitro hERG activity alone is often sufficient to end the development of an otherwise promising drug candidate. It is therefore of tremendous interest to develop advanced methods for identifying hERG-active compounds in the early stages of drug development, as well as for proposing redesigned compounds with reduced hERG liability and preserved on-target potency. In this work, we present CardioGenAI, a machine learning-based framework for re-engineering both developmental and commercially available drugs for reduced hERG activity while preserving their pharmacological activity. The framework incorporates novel state-of-the-art discriminative models for predicting hERG channel activity, as well as activity against the voltage-gated NaV1.5 and CaV1.2 channels due to their potential implications in modulating the arrhythmogenic potential induced by hERG channel blockade. We applied the complete framework to pimozide, an FDA-approved antipsychotic agent that demonstrates high affinity to the hERG channel, and generated 100 refined candidates. Remarkably, among the candidates is fluspirilene, a compound which is of the same class of drugs (diphenylmethanes) as pimozide and therefore has similar pharmacological activity, yet exhibits over 700-fold weaker binding to hERG. We envision that this method can effectively be applied to developmental compounds exhibiting hERG liabilities to provide a means of rescuing drug development programs that have stalled due to hERG-related safety concerns. Additionally, the discriminative models can also serve independently as effective components of a virtual screening pipeline. We have made all of our software open-source.
- Abstract（参考訳）: hERGイオンチャネル阻害とそれに続くQT間隔延長の関連は、Torsade de Pointesのようなarrythmiasの発達にとって重要な危険因子であり、in vitroのhERG活性だけでは、他の有望な薬物候補の開発を終わらせるのに十分である。
したがって、医薬品開発の初期段階においてhERG活性化合物を同定する先進的な方法を開発することや、hERGの信頼性を低下させ、標的の有効性を保った再設計された化合物を提案することは、非常に興味深いことである。
本研究は,HERG活性を低下させるため,開発用および市販用両方の薬物を再設計する機械学習ベースのフレームワークであるCardioGenAIについて紹介する。
このフレームワークは、hERGチャネルの活性を予測するための新しい最先端の識別モデルと、hERGチャネルの遮断によって引き起こされる不整脈性電位を調節する可能性から、電圧ゲート型NaV1.5およびCaV1.2チャネルに対する活性を含む。
我々は、hERGチャネルに高い親和性を示すFDA認可の抗精神病薬であるピモジドに完全な枠組みを適用し、100の精製候補を生成した。
この化合物はピモジドと同じ種類の薬物(ジフェニルメタン)であり、薬理活性は類似しているが、hERGに700倍以上の弱い結合を示す。
本手法は,hERG関連の安全性上の懸念から停止した医薬品開発プログラムを救済する手段として,hERGの障害を示す化合物に効果的に適用できると考えられる。
さらに、識別モデルは、仮想スクリーニングパイプラインの有効コンポーネントとして独立して機能することもできる。
私たちはすべてのソフトウェアをオープンソースにしました。
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