論文の概要: General Binding Affinity Guidance for Diffusion Models in Structure-Based Drug Design

• arxiv url: http://arxiv.org/abs/2406.16821v1
• Date: Mon, 24 Jun 2024 17:31:41 GMT
• ステータス: 処理完了
• システム内更新日: 2024-06-25 13:46:06.816340
• Title: General Binding Affinity Guidance for Diffusion Models in Structure-Based Drug Design
• Title（参考訳）: 構造に基づく医薬品設計における拡散モデルに対する一般結合親和性誘導
• Authors: Yue Jian, Curtis Wu, Danny Reidenbach, Aditi S. Krishnapriyan,
• Abstract要約: BadGERは、タンパク質-リガンド結合の改善に向けた拡散サンプリングプロセスの制御方法である。 提案手法は,従来の機械学習手法をはるかに上回り,生成した受容体の結合親和性を最大60%向上することを示す。
• 参考スコア（独自算出の注目度）: 2.2856296446976443
• License: http://arxiv.org/licenses/nonexclusive-distrib/1.0/
• Abstract: Structure-Based Drug Design (SBDD) focuses on generating valid ligands that strongly and specifically bind to a designated protein pocket. Several methods use machine learning for SBDD to generate these ligands in 3D space, conditioned on the structure of a desired protein pocket. Recently, diffusion models have shown success here by modeling the underlying distributions of atomic positions and types. While these methods are effective in considering the structural details of the protein pocket, they often fail to explicitly consider the binding affinity. Binding affinity characterizes how tightly the ligand binds to the protein pocket, and is measured by the change in free energy associated with the binding process. It is one of the most crucial metrics for benchmarking the effectiveness of the interaction between a ligand and protein pocket. To address this, we propose BADGER: Binding Affinity Diffusion Guidance with Enhanced Refinement. BADGER is a general guidance method to steer the diffusion sampling process towards improved protein-ligand binding, allowing us to adjust the distribution of the binding affinity between ligands and proteins. Our method is enabled by using a neural network (NN) to model the energy function, which is commonly approximated by AutoDock Vina (ADV). ADV's energy function is non-differentiable, and estimates the affinity based on the interactions between a ligand and target protein receptor. By using a NN as a differentiable energy function proxy, we utilize the gradient of our learned energy function as a guidance method on top of any trained diffusion model. We show that our method improves the binding affinity of generated ligands to their protein receptors by up to 60\%, significantly surpassing previous machine learning methods. We also show that our guidance method is flexible and can be easily applied to other diffusion-based SBDD frameworks.
• Abstract（参考訳）: 構造ベースドラッグデザイン(SBDD)は、指定されたタンパク質ポケットに強く、具体的に結合する有効なリガンドを生成することに焦点を当てている。 いくつかの方法は、SBDDで機械学習を使用して、所望のタンパク質ポケットの構造に基づいて、3次元空間でこれらのリガンドを生成する。 近年、拡散モデルは原子の位置と型の基底分布をモデル化することで成功している。 これらの方法は、タンパク質ポケットの構造的詳細を考慮するのに効果的であるが、結合親和性について明確には考慮しないことが多い。 結合親和性は、リガンドがタンパク質ポケットにいかに強く結合するかを特徴付け、結合過程に関連する自由エネルギーの変化によって測定される。 これはリガンドとタンパク質ポケット間の相互作用の有効性をベンチマークする上で最も重要な指標の1つである。 そこで我々は,BADGER: Binding Affinity Diffusion Guidance with Enhanced Refinementを提案する。 BADGERは、タンパク質-リガンド結合の改善に向けて拡散サンプリング過程を制御し、リガンドとタンパク質間の結合親和性の分布を調節する一般的な方法である。 ニューラルネットワーク(NN)を用いてエネルギー関数をモデル化し,オートドック・ビナ(ADV)により近似した。 ADVのエネルギー機能は非分化可能であり、リガンドと標的タンパク質受容体の相互作用に基づいて親和性を推定する。 NNを微分可能エネルギー関数のプロキシとして使用することにより、学習エネルギー関数の勾配を訓練された拡散モデル上のガイダンス手法として利用する。 提案手法は, 生成リガンドのタンパク質受容体への結合親和性を最大60%向上させ, 従来の機械学習手法をはるかに上回っていることを示す。 また,本手法は柔軟であり,他の拡散型SBDDフレームワークにも容易に適用可能であることを示す。

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